Krónikus hepatitis B

A krónikus hepatitis B-t nem mindig előzi meg a hepatitis B felismerhető akut formája. Azonban a krónikussá válás néha közvetlenül az akut epizód után következik be. Más esetekben, a hirtelen, az akut betegséghez hasonló kezdet ellenére, a krónikus hepatitis már jelen van. Az akut hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek körülbelül 10%-ánál a HBsAg nem tűnik el a szérumból 12 héten belül, és krónikus hordozókká válnak. A hepatitis B-ben szenvedő újszülöttek az esetek 90%-ában krónikus hordozókká válnak.

A hepatitis B vírus átvitelének fő útjai a parenterális (különböző injekciók, különösen intravénás, vérátömlesztés, helyettesítői és komponensei), szexuális és az anyáról a magzatra való terjedés.

Az akut vírusos hepatitis B anikterikus, ikterikus vagy fulmináns formában jelentkezik. Az akut vírusos hepatitis B megszűnése után a HBsAg a betegség kezdetétől számított 4-6 héten belül eltűnik a szérumból.

A folyamat krónikus vírusos hepatitiszbe való átmenetét HBsAgemia kíséri. A krónikus vírusos hepatitis B (CHVH-B) májcirrózisba (LC) alakulhat ki, amely ellen májrák alakulhat ki.

A krónikus hepatitis B az akut hepatitis B következménye, amelyet a hepatitis B vírus perzisztenciája okoz a szervezetben. A krónikus hepatitis B-t általában két fő variánsra osztják a "vad" (HBe-pozitív krónikus B) vagy a mutáns HBV variánssal (HBe-negatív anti-HBe-pozitív vírusos hepatitis B - pre-core/core-promoter mutáns variánsok) való fertőzés alapján. Ezen variánsok mindegyike egyenetlenül oszlik el a különböző régiókban, megkülönbözteti őket a HBV aktivitásának egy bizonyos biokémiai és replikációs profilja, valamint az interferonnal és nukleozid analógokkal végzett kezelésre adott válasz. A krónikus hepatitis B korai szakaszában a betegnél mind a "vad" típusú HBV, mind a HBeAg-negatív mutáns törzs jelen lehet. A fertőzés időtartamának növekedésével a vírus "vad" törzse a szervezet immunrendszerének hatása alatt fejlődik, és a mutáns formák aránya fokozatosan kezd érvényesülni, majd a mutáns variáns kiszorítja a vírus "vad" típusát. E tekintetben úgy vélik, hogy a HBeAg-negatív krónikus vírusos hepatitis B a krónikus HBV-fertőzés természetes lefolyásának egy fázisa, és nem egy különálló nozológiai forma. Azt is javasolják, hogy megkülönböztessék a krónikus hepatitis B-t magas és alacsony replikációs aktivitással. A PCR alkalmazása lehetővé tette az alacsony virémiás betegek azonosítását, és összefüggést állapított meg az állandóan magas vírusterhelés és a kedvezőtlen betegségkimenetelek - májcirrózis és hepatocelluláris karcinóma - között. Jelenleg azt javasolják, hogy az állandóan magas vírusterhelést tekintsék az egyik kritériumnak a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek vírusellenes terápiájának felírásához.

Azonban csak a máj morfológiai vizsgálatának eredményei alapján lehet diagnosztizálni egy adott aktivitású és stádiumú hepatitiszt olyan mutatók értékelése alapján, mint a gyulladás súlyossága és a fibrózis. Így minden olyan beteget, akinél kimutatható a HBV-szint, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek kell tekinteni, és a morfológiailag diagnosztizált hepatitisz aktivitási foka és a fibrózis stádiuma az ALT-aktivitás dinamikájával és a vírusterhelés szintjével kombinálva lehetővé teszi a klinikus számára, hogy pontos diagnózist állítson fel, és döntsön az antivirális terápia megkezdésének helyénvalóságáról vagy helytelenségéről ebben az időpontban.

A tünetmentes HBV-hordozás kritériumai számos jellemző kombinációjából állnak: a HBsAg perzisztálása 6 hónapig vagy tovább a HBV replikációjának szerológiai markereinek (HBeAg, anti-HBcIgM) hiányában, normális máj transzamináz-szint, szövettani elváltozások hiánya a májban, vagy krónikus hepatitisz képe minimális nekroinflammatorikus aktivitással [szövettani aktivitási index (HAI) 0-4], valamint HBV DNS-szint <105 ^kópia /ml.

A máj morfológiáját tekintve az „inaktív HBsAg-hordozás” tartós HBV-fertőzésként definiálható, kifejezett gyulladásos-nekrotikus folyamat nélkül a májban és fibrózissal. Annak ellenére, hogy ezen betegek többségénél általában kedvező a prognózis, az „inaktív vírushordozó” állapot nem tekinthető állandó állapotnak, mivel azoknál a betegeknél, akik az „inaktív HBsAg-hordozás” fázisában voltak, a HBV-fertőzés reaktiválódása és a kifejezett gyulladásos-nekrotikus folyamat ismételt kialakulása a májban lehetséges. Ebben a kategóriában cirrózis és hepatocelluláris karcinóma is kialakulhat, ami indokolja a betegek ezen csoportjának egész életen át tartó dinamikus monitorozásának szükségességét. Ugyanakkor a HBsAg spontán eliminációja évente az „inaktív HBsAg-hordozók” 0,5%-ánál fordul elő, és ezt követően anti-HBs-t regisztrálnak a legtöbb beteg vérében.

A krónikus HBV-fertőzést a betegség lefolyásának és kimenetelének széles klinikai változatai jellemzik. A krónikus HBV-fertőzés természetes lefolyásának 4 fázisa van a beteg vérében lévő HBeAg jelenlététől, az ALT-emelkedés mértékétől és a virémia szintjétől függően: az immuntolerancia fázisa, az immunclearance fázisa, az immunkontroll fázisa és a reaktiváció fázisa.

A hepatocelluláris karcinóma kialakulásának független kockázati tényezői a beteg férfi neme, a dohányzás, az alkohol abúzus, az emelkedett ALT-szint, a HBeAg jelenléte és a tartósan magas HBV DNS-szint (>105 ^kópia /ml, vagy 20 000 NE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Krónikus HBe-pozitív hepatitis B

A HBV vírus "vad" típusa által okozott HBV-fertőzés okozta krónikus hepatitis főként Európában és Észak-Amerikában elterjedt, de olyan régiókban is előfordul, ahol magas a HBsAg-hordozási arány. Jellemzője a májtranszferázok folyamatosan fokozott aktivitása és a magas virémiaszint. A fertőzés időpontjában uralkodó életkortól függően a vírusos hepatitis B ezen változata eltérően zajlik le. A méhen belül vagy perinatálisan fertőzött gyermekeknél 18-20 éves korig az immuntolerancia fázisa figyelhető meg - normális ALT-szint, a betegség klinikai tüneteinek hiánya, minimális szövettani elváltozások a májban, de magas HBV-DNS-replikáció és HBeAgémia jelenléte figyelhető meg. Felnőttkor elérésével a HBeAg spontán clearance-e ezen betegek egy részénél bekövetkezik. A HBeAg immunclearance-e lehet tünetmentes, vagy az akut hepatitis B klinikai tüneteivel járhat. Ezt követően a betegség remissziója következhet be, és a perzisztáló HBsAgémia hátterében a HBV DNS kimutathatatlan szintjével krónikus HBV-fertőzés fázisába való átmenet következhet be.

Azonban a méhen belül vagy perinatálisan fertőzött egyének jelentős részénél később HBeAg-pozitív krónikus vírusos hepatitis B alakul ki, emelkedett ALT-szinttel a vérszérumban, HBeAg/anti-HBe szerokonverzió soha nem következik be, és progresszív hepatitis alakul ki, amely májcirrózisban is előfordulhat. Ha a fertőzés gyermekkorban történik, a legtöbb HB Ag-pozitív gyermeknél emelkedett ALT-szint figyelhető meg a vérszérumban, és a HBeAg szerokonverziója anti-HBe-vé általában 13-16 éves korban következik be. Felnőttkorban fertőzött betegeknél (jellemzően Európában és Észak-Amerikában) a betegséget klinikai tünetek jelenléte, tartósan emelkedett ALT-aktivitás, HBeAg és HBV DNS jelenléte a vérben, valamint krónikus hepatitisz szövettani képe jellemzi. A gyermekkorban vagy felnőttkorban szerzett HBV-fertőzésben szenvedő betegek körében a HBeAg spontán eliminációjának aránya a szervezetből évi 8-12% között mozog. A HBsAg spontán clearance-e évi 0,5-2%. Összességében a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek 70-80%-a idővel tünetmentes hordozóvá válik, és a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek 20-50%-ánál progresszív betegség alakul ki, és 10-50 éven belül májcirrózis és hepatocelluláris karcinóma alakulhat ki.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Krónikus HBeAg-negatív hepatitis B

A HBV mutáns variánsa által okozott krónikus hepatitiszt az anti-HBe jelenléte a vérben, a HBeAg hiánya és a HBcAg-pozitív vírusos hepatitisz B-hez képest alacsonyabb HBV-koncentráció jellemzi. A krónikus HBeAg-negatív vírusos hepatitisz B a leggyakoribb forma Dél-Európában és Ázsiában, Észak-Európában és az USA-ban a krónikus HBV-fertőzésben szenvedők 10-40%-ánál fordul elő. A mediterrán térségben a vírusos hepatitisz B ezen variánsával való fertőzés általában gyermekkorban jelentkezik, 3-4 évtizedig tünetmentes, és átlagosan 45 éves korra májcirrózishoz vezet. A HBeAg-negatív krónikus vírusos hepatitisz B lefolyását vagy a betegek 3-40%-ánál megfigyelhető tartósan emelkedett AST és ALT aktivitás (a normálisnál 3-4-szer magasabb), vagy az AST és ALT aktivitás ingadozása (45-65%) és ritka, hosszú távú spontán remissziók (az esetek 6-15%-ában) jellemzik. A HBeAg-negatív krónikus hepatitis B átmenete a vírus hordozásának inaktív, nem replikatív fázisába vagy spontán felépülésébe szinte soha nem figyelhető meg.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Krónikus hepatitis B kezelése

A „kezelésre adott válasz” fogalmának alkotóelemei ma már definiáltak és szabványosítottak.

• Biokémiai válasz (ami azt jelenti, hogy a betegnél a kezelés előtt emelkedett ALT-szint volt) - az ALT-szint normalizálódása a terápia során.
• Hisztológiai válasz - a hisztológiai aktivitási indexek 2 ponttal történő javulása (az IGA skála szerint - hisztológiai aktivitási index - 0-18 pont) a fibrózis indexek romlása nélkül, vagy az index javulásával a májbiopszia eredményeinek összehasonlításakor a kezelés előtt és után.
• Virológiai válasz - a vírus terhelésének szintjének csökkenése a vérben kimutathatatlan szintre (az alkalmazott módszer és tesztrendszer érzékenységétől függően), és a HBeAg eltűnése egy olyan betegben, akinek a vérében a kezelés megkezdése előtt HBeAg van jelen.
• Teljes válaszreakció – a biokémiai és virológiai válaszkritériumok megléte és a HBeAg eltűnése.

A következő fogalmakat is megkülönböztetik: a kezelésre adott válasz a terápia során, a terápia során tartós válasz (a kúra során végig), a terápia végén jelentkező válasz (a tervezett kezelési kúra végén), a terápia befejezése után a hatodik hónapban tartós válasz, valamint a terápia befejezése után a 12. hónapban tartós válasz.

A következő kifejezéseket is használják az exacerbációk leírására:

• virológiai áttörés - a HBV DNS vírusterhelésének megjelenése vagy növekedése több mint 1xIg10-zel (tízszeres növekedés) a vírusellenes terápia hátterében virológiai válasz elérése után;
• virológiai áttörés (rebound) - a HBV DNS vírus terhelésének 20 000 NE/ml-nél nagyobb mértékű növekedése, vagy a HBV DNS vírus terhelésének szintjének a kezelés előtt regisztráltnál nagyobb mértékű növekedése a vírusellenes terápia folytatása mellett. A kezelés időtartama, beleértve a végső kezelési cél elérését (az eredmény megszilárdítása, konszolidációs terápia) követően is, a krónikus vírusos hepatitis B típusától és a kezeléshez alkalmazott gyógyszer típusától függ.

A krónikus hepatitis B kezelését interferonkészítményekkel vagy nukleozid analógokkal végzik.

Ukrajnában kétféle interferon gyógyszert (standard interferon alfa, pegilált interferon alfa-2) és 3 nukleozid analógot regisztráltak a krónikus hepatitis B kezelésére: lamivudint, entekavirt és telbivudint.

Interferon kezelés

A standard interferonnal történő kezelés ajánlott krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél, alacsony vírusterheléssel és emelkedett szérum aminotranszferáz-szinttel (több mint 2 normálérték), mivel a kezelés hatástalan magas vírusterhelés és normális ALT-szint esetén. A HBe-pozitív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek standard interferonnal történő kezelése a betegek 18-20%-ánál teszi lehetővé a HBeAg/anti-HBe szerokonverzió elérését, a betegek 23-25%-ánál stabil biokémiai választ, a betegek 37%-ánál pedig virológiai választ regisztrálnak. A kezelésre reagáló betegek 8%-ánál teljes terápiás válasz (a HBsAg eltűnése) érhető el. HBeg-negatív krónikus hepatitis B esetén, a terápiára reagáló betegek magasabb százaléka ellenére, a kezelés során (60-70% virológiai és biokémiai válasz) a betegek csak 20%-ánál figyelnek meg stabil választ, és a legtöbb esetben a terápia abbahagyása után súlyosbodást regisztrálnak. A kezelést 16 héten keresztül, napi 5 millió NE vagy hetente háromszor 10 millió NE szubkután adagolással végzik.

A pegilált interferon alfa-2 ugyanazokkal a javallatokkal rendelkezik, mint a standard interferon, de a kezelés hatékonysága a szerokonverzió tekintetében magasabb (27-32%). A kezelést 48 héten keresztül, heti egyszeri 180 mcg dózisban, bőr alá adják.

Lamivudinnal történő kezelés

HBe-pozitív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél a HBeAg/anti-HBe szerokonverzió az esetek 16-18%-ában érhető el, ha a gyógyszert egy éven át orálisan, napi egyszer 100 mg-mal, és az esetek 27%-ában, ha ezt a gyógyszert 2 éven át alkalmazzák. A máj hisztológiai képének javulását a szerokonverziótól függetlenül a betegek körülbelül 50%-ánál figyelték meg. HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél a lamivudinnal 48-52 hétig tartó kezelés során a betegek 70%-ánál virológiai és biokémiai választ figyeltek meg, de a terápia abbahagyása után a betegek 90%-ánál visszatért a virémia és megnőtt az ALT-aktivitás. A máj hisztológiai képének javulását a betegek több mint felénél is megfigyelték egyéves terápia után. Teljes virológiai választ általában nem figyeltek meg. Az interferonnal és lamivudinnal végzett kombinált terápia nem mutatott előnyt a pegilált interferonokkal végzett monoterápiához képest.

A lamivudin-terápia jelentős hátránya a gyógyszerrel szembeni rezisztencia kialakulásának magas valószínűsége (17-30% 2 év után) a vírusmutáció miatt. A kezelést a szerokonverzió elérése után 6 hónappal (6 hónapos konszolidált terápia) le lehet állítani. A kezelést napi 100 mg per os dózisban végzik. A lamivudint jó biztonságossági profil jellemzi.

Entekavirral történő kezelés

Az entekavir a kezelés megkezdését követő 48 héten belül a leghatékonyabban és leggyorsabban gátolja a HBV replikációját (67%, illetve 90% hatékonyság HBe-pozitív, illetve HBe-negatív krónikus hepatitis B esetén), és több mint 70%-os hatékonysággal alakít ki biokémiai remissziót a krónikus hepatitis B mindkét formájában. A vírus terhelés szintjének gyors csökkenésének hatását a kezdetben magas replikációs aktivitású betegeknél is megfigyelték. A HBe-pozitív és HBe-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek 70-72%-ánál szövettani választ regisztráltak 48 hét terápia után. A HBe/anti-HBe szerokonverzió gyakorisága egy év terápia után nem haladja meg a 21%-ot, de a kezelés időtartamának növekedésével növekszik (a betegek 11%-ánál, akik további egy évig folytatták a kezelést). Az entekavir jelentős előnye a kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulásának alacsony valószínűsége (kevesebb, mint 1% 5 év terápia után). A kezelés optimális időtartamát még nem határozták meg. Az entekavirt napi 0,5 mg dózisban, orálisan adják be. A HBe-pozitív hepatitis B vírusfertőzés konszolidációs terápiájának időtartama legalább 6 hónap. A lamivudinnal szemben rezisztencia vagy refrakter kialakulása esetén a kezelést napi 1,0 mg dózisban kell alkalmazni legalább 6 hónapon keresztül. Az entekavir jó biztonságossági profillal rendelkezik.

Telbivudinnal történő kezelés

A telbivudint a HBV replikációjának hatékony elnyomása jellemzi a kezelés megkezdését követő 48 héten belül (60%, illetve 88%-os hatékonyság HBe-pozitív és HBe-negatív krónikus hepatitis B esetén, valamint több mint 70%-os hatékonyság a biokémiai remisszió kialakításában mindkét krónikus vírusos hepatitis B formában). A HBe-pozitív és HBe-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek 65-67%-ánál szövettani választ figyeltek meg. A HBe és anti-HBe szerokonverzió gyakorisága egy év terápia után nem haladja meg a 23%-ot. A telbivudinnal szembeni rezisztencia kialakulásának kockázata szignifikánsan alacsonyabb, mint a lamivudinnal szemben, de magasabb, mint az entekavir-kezelés esetén (8-17% 2 év terápia után). A telbivudint jó biztonságossági profil jellemzi. A telbivudinnal történő kezelést napi 600 mg-os dózisban, per os végezzük. A HBe-pozitív vírusos hepatitis B konszolidációs terápiájának időtartama legalább 6 hónap.

A krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek munkaképesek. Javasolt a fertőző betegségek specialistájának, a poliklinikának, a hepatológiai központ szakemberének megfigyelése. Enzimatikus: a betegség súlyosbodása esetén ajánlott elhagyni a munkát, az ALT-aktivitás 10-nél nagyobb növekedésével kórházi kezelés ajánlott. Májcirrózisban szenvedő betegek dekompenzáció hiányában korlátozott a munkaképességük, és a betegség dekompenzációjának tünetei esetén cselekvőképtelenné válnak.

Az entekavir (Baraclude) egy guanozin-nukleozid analóg, amely erős és szelektív aktivitást mutat a hepatitis B vírus DNS-polimerázzal szemben. Gyorsan és erősen gátolja a vírusreplikációt a kimutathatatlan szintig, és alacsony szintű rezisztencia is jellemzi.

Használati javallatok. A gyógyszer krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kompenzált májfunkcióval, aktív vírusreplikáció jeleivel és májgyulladással együtt.

Az entekavir klinikai hatékonyságát jelenleg hat II-III. fázisú klinikai vizsgálatban igazolták, és további tizenkét II-IV. fázisú vizsgálatot terveznek az entekavir hatékonyságának vizsgálatára bizonyos betegcsoportokban, valamint az összehasonlító hatékonyság meghatározására más vírusellenes gyógyszerekkel. Meg kell jegyezni, hogy az entekavir klinikai vizsgálatainak nagy részét orosz kutatóközpontok részvételével végezték.

A regisztrációs klinikai vizsgálatok eredményei alapján, amelyekben összesen körülbelül 1700 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg vett részt, az entekavir maximálisan gátolta a hepatitis B vírus replikációját, és minimális kockázattal járt a rezisztencia kialakulásában, különösen azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak nukleozid analógokat.

A Baraclude jól tolerálható, magas biztonsági profillal rendelkezik, hasonlóan a lamivudinhoz, és könnyen alkalmazható (napi egy tabletta). Ennek alapján a gyógyszer szerepel a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek kezelésére vonatkozó modern ajánlásokban első vonalbeli gyógyszerként (pl. az Amerikai Májbetegségek Tanulmányozásáért Egyesület ajánlásai, 2007; az Európai Májbetegségekért Egyesület ajánlásai, 2008).

Alkalmazás módja és adagolás. A Baraclude-ot szájon át, éhgyomorra kell bevenni (azaz legalább 2 órával étkezés után, és legkésőbb 2 órával a következő étkezés előtt). A Baraclude ajánlott adagja napi egyszer 0,5 mg. Lamivudin-rezisztens betegeknél (azaz olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében hepatitis B vírus virémia szerepel, amely a lamivudin-terápia alatt is fennáll, vagy olyan betegeknél, akiknél igazolták a lamivudin-rezisztenciát), az ajánlott adag napi egyszer 1 mg entekavir.