Waldenström B-sejtes limfoplazmacitikus limfóma

A rosszindulatú limfoproliferatív (immunproliferatív) betegségek kategóriájához kapcsolódóan a limfoplazmacitikus limfóma vagy a Waldenström-féle makroglobulinémia kis B-limfociták - B-sejtek - sejtdaganatja, amelyek biztosítják a nyirokrendszer védő funkcióit és a szervezet humorális immunitását. A diagnózist csak az összes többi kis B-sejtes limfóma kizárása után szabad elvégezni. A Waldenström-féle makroglobulinémiát 1944-ben írta le Jan G. Waldenstrom, aki két betegnél szokatlan limfadenopátiás vérzésről, vérszegénységről, megnövekedett szedimentációs rátáról, hiperviszkozitásról és hypergammaglobulinémiáról számolt be. [1], [2]

Járványtan

Ez a típusú limfóma egy ritka, indolens hematológiai rosszindulatú daganat, és a klinikai statisztikák becslése szerint előfordulása ebben a betegségcsoportban körülbelül 2%. Ráadásul csaknem kétszer annyi férfi beteg van, mint nőbeteg.

Egyes jelentések szerint a lymphoplasmacytás limfóma éves eseteinek gyakorisága Európában 102 ezer emberre, az Egyesült Államokban pedig 260 ezerre jut. [3] 

Okoz limfoplazmacitikus limfóma

A mai napig a legtöbb rák etiológiája ismeretlen, de némelyikük genetikai alapjainak kutatása folytatódik. A rosszindulatú  plazmasejtes betegségek , köztük a B-sejtes limfoplazmacitás limfóma –  Waldenström -féle makroglobulinémia – okait tanulmányozva a kutatók összefüggést találtak a B- limfociták   kóros proliferációja (sejtosztódása) között differenciálódásuk késői szakaszában bizonyos molekuláris sejtek jelenlétével. Gén rendellenességek, amelyek megváltoztatják az alapvető sejtfunkciókat. 

Waldenström-féle makroglobulinémiában szenvedő betegeknél bizonyos gének elváltozásait tárták fel - szomatikus mutációkat, vagyis csak azokat a szöveteket érintik, amelyek egy külön klónozott sejtpopuláció génjei károsodtak, és genomjuk variánsai alakulnak ki, amelyek ciklikus és szerkezeti rendellenességekhez vezetnek a sejtekben. Sejtszint.

Mindenekelőtt a MYD88 (L265P) gén szomatikus mutációiról és a CXCR4-ről van szó, amely a veleszületett és adaptív immunválasz szempontjából fontos citoszol fehérjét kódol: adapterként a gyulladást elősegítő IL-1 közvetítő jelzését biztosítja. (interleukin-1) és Toll-szerű sejtek.receptorok, amelyek aktiválják az immunválaszt. Egy szomatikus mutáció következtében egy adott fehérjemolekula polipeptidláncának, szerkezeti alapjának anomáliái lépnek fel. [4]

Kockázati tényezők

Az általános kockázati tényezőkön (emelkedett sugárzás, rákkeltő vegyi anyagok stb.) kívül a Waldenström-féle makroglobulinémia, mint alacsony fokú limfoproliferatív betegség kialakulásának megnövekedett valószínűségét előrejelző tényezők a következők:

• idős kor (65 év felett);
• rokonok jelenléte ezzel a diagnózissal, valamint B-sejtes non-Hodgkin limfómában vagy krónikus limfocitás leukémiában;
• krónikus  hepatitis C ;
• jóindulatú monoklonális gammopathia anamnézisében, egy idiopátiás hematológiai betegségben, amelynek lényege a limfocita plazmociták által abnormálisan megváltozott M típusú gamma-globulinok termelése;
• autoimmun betegségek, különösen a  Sjögren -szindróma .

Pathogenezis

Antigénnel való érintkezés vagy T-limfociták stimulációja hatására a B-limfociták egy része plazmasejtekké - limfocita plazmocitákká - alakul, amelyek bizonyos átalakulások után védő globuláris fehérjéket, azaz gamma-globulinokat (immunglobulinokat vagy antitesteket) termelnek.

A lymphoplasmacyticus lymphoma/Waldenström makroglobulinémia patogenezise a B-sejtek hiperproliferációjában, a limfocita plazmasejtek klónjának normál szintjének túlsúlyában és az általuk termelt immunglobulin M (IgM) feleslegében rejlik a vérben, amelyet monoklonális immunglobulinnak vagy M-nek is neveznek. -fehérje. Ez egy jelentős, nagy molekulatömegű, pentamer antitest, amelyet specifikus bakteriális vagy vírusantigének kezdeti támadására állítanak elő. [5]

Ennek a betegségnek szinte minden tünete az M-protein aktivitásának megnyilvánulásaihoz kapcsolódik, ami megzavarhatja a vér reológiai tulajdonságait, növelheti annak viszkozitását; impregnálja a csontvelő limfoid és mieloid szöveteit, felhalmozódik a perifériás limfoid szövetekben (lassan növekvő neopláziák kialakulásával, amelyek nyomást gyakorolhatnak a környező szervekre, idegrostokra vagy erekre).

Bár a krónikus limfocitás leukémia, a Waldenström-féle makroglobulinémia vagy a limfoplazmacytás limfóma és  a myeloma multiplex  különálló betegségek, mindegyiket a B-limfociták fokozott proliferációja okozza.

Tünetek limfoplazmacitikus limfóma

A betegség első jelei nem specifikusak, és gyengeségben és fáradtságban (normokróm vérszegénység kialakulása miatt), fogyásban, légszomjban, éjszakai hyperhidrosisban és ismétlődő alacsony lázban nyilvánulhatnak meg.

Ezenkívül a betegség kezdeti szakaszában a kezek és a lábak érzékenysége megsérül, perifériás neuropátia lép fel (zsibbadás vagy bizsergés a lábakban és a lábakban), a bőrkapillárisok kis fokális vérzése (purpura), valamint a hideg csalánkiütés (a szérumban lévő kóros krioglobulinfehérjék képződése és aggregációja miatt).

A hiperviszkozitási szindrómához kapcsolódó tünetek közé tartozik a fejfájás és szédülés, a retina károsodása és homályos látás, fülzúgás és halláscsökkenés, görcsrohamok, izomfájdalom, magas vérnyomás, spontán orrvérzés és vérző fogíny. Nőknél méhvérzés lehetséges.

Megfigyelhető még: a nyirokcsomók növekedése (limfadenopátia); a lép megnagyobbodása (splenomegalia); szívelégtelenség cardialgiával és szívritmuszavarral. Bár a zsigeri beszűrődés ritka, a gyomor és a belek érintettek lehetnek, ami hasmenést okozhat (gyakran zsíros széklettel). [6], [7]

Forms

Az Egészségügyi Világszervezet 2017-es hematopoietikus és limfoid szöveti daganatok osztályozása négy diagnosztikai kritériumot állapít meg a Waldenström makroglobulinémiára vonatkozóan, beleértve:

• Monoklonális IgM gammopathia jelenléte
• Csontvelő infiltráció kis limfocitákkal, amelyek plazmacitoid vagy plazmasejtek differenciálódását mutatják
• Intertrabecularis szerkezetű csontvelő-infiltráció
• A Waldenström-féle makroglobulinémiát támogató immunfenotípus, amely magában foglalja a felszíni IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5, CD10-, CD23-, CD103- és CD108- változókat.

Komplikációk és következmények

A lymphoplasmacytás limfómában szenvedő betegeknél szövődmények és következmények alakulnak ki:

• az immunitás csökkenése;
• a csontvelő elégtelensége hematopoietikus funkcióinak megsértésével és anémia kialakulásával;
• a kialakult vérelemek, például eritrociták, leukociták, vérlemezkék hiánya;
• a gyomor-bél traktus szerkezetének károsodása krónikus hasmenéssel és károsodott bélfelszívódással (malabszorpciós szindróma);
• az erek falának gyulladása (komplex immunvasculitis);
• fokozott csonttörékenység (oszteoporózis);
• látás- és halláskárosodás;
• a belső szervek másodlagos  amiloidózisa  ;
• progresszió a paraproteinémiás hemoblasztózisig myeloma multiplex formájában;
• átalakulása erősen rosszindulatú limfómává - diffúz nagy B-sejtes limfóma.

Diagnostics limfoplazmacitikus limfóma

A lymphoplasmacytás limfóma/Waldenström-féle makroglobulinémia diagnózisa általában nehéz a specifikus morfológiai, immunfenotípusos vagy kromoszómális változások hiánya miatt. Ez a hiányosság teszi ezt a betegséget a kizáráson alapuló megkülönböztetést más kis B-sejtes limfómáktól. [8], 

A meglévő tünetek felmérése mellett a lymphoplasmacytás limfóma diagnosztizálásához általános és biokémiai vérvizsgálatok, koagulogram, vérfehérjék  immunelektroforézise szükséges a vérben lévő immunglobulin M  szintjének meghatározásával ; általános vizelet elemzés. [9]

Csontvelő biopszia szükséges, amelyhez annak punkcióját végzik.

Műszeres diagnosztikát végeznek: a nyirokcsomók és a lép ultrahangja, a csontok röntgenfelvétele, a mellkas és a hasüreg CT-je, szemészeti vizsgálat.

Megkülönböztető diagnózis

A limfoplazmacytás limfóma kirekesztő diagnózisnak minősül, ezért differenciáldiagnózist végeznek B-sejtes krónikus limfocitás leukémia, myeloma multiplex, follikuláris limfóma, non-Hodgkin limfóma különböző altípusai, plazmacitóma, reaktív plazmacitózis, angiofollicularis limfoid hiperplázia (Castleman-kór) esetén. Stb.

Kezelés limfoplazmacitikus limfóma

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a Waldenström-féle makroglobulinémia vagy lymphoplasmacytás limfóma sok éven át tünetmentes lehet, és a vér M-proteinszintjének emelkedésével diagnosztizálható.

Ha nincs tünet, aktív monitorozást végeznek rendszeres vizsgálatokkal és tesztekkel.

A fennálló tünetek és a laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján döntenek a terápia megkezdéséről, ami sok tényezőtől függ (például életkor, betegség progressziója stb.).

A protokoll szerint az ilyen típusú limfómában szenvedő betegek kezdeti kezelése általában a sugárterápia és a kemoterápia kombinációja, citosztatikumok, például  ciklofoszfamid , doxorubicin, vinkrisztin, valamint kortikoszteroidok - metprednizolon vagy dexametazon (dexazon) bevezetésével..

A monoklonális antitestek csoportjába tartozó kemoterápiás gyógyszerek, különösen a  Rituximab hatékonysága bizonyított . [10]

Generalizált betegség esetén a Rituximabot daganatellenes nukleozid analógokkal (Pentostatin, Cladribine) kombinálva alkalmazzák. Lassan progresszív, alacsony monoklonális immunglobulin M-szinttel járó betegségben a Rituximab mellett citosztatikus Chlorambucil (Leukeran) is használatos. [11]

A vér viszkozitásának csökkentésére és a képződött elemek szintjének stabilizálására  terápiás hemaferézist alkalmaznak .

Kritikusan alacsony antitestszint esetén a vérben - az egyidejű újrafertőződések megelőzése érdekében - immunglobulinpótló terápiát végeznek.

Az onkohematológusok szerint annak ellenére, hogy a kezelés a betegség remissziójához vezethet, a legtöbb beteg visszaesést tapasztal. Ha 24 hónapnál korábban jelentkezik, rákellenes gyógyszer, például Ibrutinib (tabletta formájában) alkalmazható. Későbbi visszaesések esetén a kezelést az eredeti séma szerint végzik. [12].  [13]_ [14]

Megelőzés

A szakemberek a lymphoplasmacytás limfóma kimenetelének prognózisát a nemzetközi prognosztikai rendszer szerint határozzák meg a fő paraméterek értékelésére: a beteg életkora és a hemoglobin, a vérlemezkék, a béta-2-mikroglobulin és a monoklonális immunglobulin szérumszintje. [15], [16]

Ennek a diagnózisnak az átlagos túlélési aránya körülbelül öt év, de a betegek csaknem 40%-a tíz évig vagy tovább él.