Mesangioproliferatív glomerulonefritisz

A mezangioproliferatív glomerulonefritist a mesangiális sejtek proliferációja, a mesangium tágulása, valamint az immunkomplexek lerakódása jellemzi a mesangiumban és az endothelium alatt.

A mezangioproliferatív glomerulonefritisz a glomerulonefritisz egy meglehetősen gyakori morfológiai típusa, amely (ellentétben az előző változatokkal) megfelel a glomerulonefritisz, mint immun-gyulladásos betegség összes kritériumának. A mezangioproliferatív glomerulonefritisz fő tünetei a proteinuria, a vérvizelés, és bizonyos esetekben a nephrotikus szindróma és az artériás hipertónia. A mezangioproliferatív glomerulonefritisz lefolyása viszonylag kedvező. Korai megfigyeléseinkben a 10 éves túlélési arány (a terminális veseelégtelenség kialakulása előtt) 81% volt. Jelenleg hajlamosak vagyunk különböző klinikai és morfológiai változatokat megkülönböztetni a glomeruláris lerakódásokban elterjedt immunglobulinok osztályától függően.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Az IgA nephropathia okai és patogenezise

Az IgA nephropathia okait és patogenezisét intenzíven tanulmányozzák. Az egyik hipotézis az IgA rendellenes glikozilációját feltételezi, ami a glomerulusokban való lerakódásához vezet, és leukocita aktivációt, valamint gyulladásos kaszkádot okoz.

Lehetséges etiológiai tényezőkként vírusos (és egyéb fertőző), élelmiszer- és endogén antigéneket tárgyalnak. A vírusok közül a légúti vírusok, a citomegalovírus és az Epstein-Barr vírus lehetséges szerepét vizsgálják. A mandulák UHF-besugárzása (amely esetleg ARVI-t stimulálhat) a vizeletvizsgálat rontását okozza, különösen azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében makrohematuria szerepel.

Jelentések vannak a mikotoxin etiológiai szerepéről. Úgy vélik, hogy a mikotoxin, ha bejut a bélbe és megzavarja a nyálkahártya immunrendszerének működését, okozhatja az IgA-H kialakulását emberekben.

Az ételantigének közül a glutén szerepét bizonyították egyes betegeknél. Az IgA-H betegek szérumában a gliadinnal és más ételfehérjékkel szembeni IgA-AT titerek emelkedettek. Endogén antigének, beleértve a hősokkfehérjéket is, szerepe lehetséges.

A genetikai tényezők is fontosak. Összefüggéseket írtak le az IgA nephritis és a HLA-BW35, valamint a HLA-DR4 antigén között. Családias esetek is lehetségesek. Vannak jelek az IgA-H progressziója és az ACE gén polimorfizmusa közötti összefüggésre.

A vesekárosodást fokális vagy diffúz mezangioproliferatív glomerulonefritisz vagy más típusú proliferatív glomerulonefritisz jellemzi. Jelenleg hajlamosak az IgA lerakódásával járó glomerulonefritisz más morfológiai típusait IgA-H-ként besorolni. Morfológiailag az IgA-H aktivitását ugyanazok a jelek alapján értékelik, mint más morfológiai típusok aktivitását.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Az IgA nephropathia tünetei

Az IgA nephropathia tünetei fiatal korban, gyakrabban férfiaknál alakulnak ki. A betegek 50%-ánál visszatérő makrohematuria figyelhető meg, amely lázas légzőszervi megbetegedésekben jelentkezik a betegség első napjaiban vagy akár óráiban ("szinapharyngeális makrohematuria"), ritkábban más betegségek, oltás vagy nehéz fizikai megterhelés után. A makrohematuriát gyakran alacsony intenzitású, tompa derékfájdalom, átmeneti magas vérnyomás és néha láz kíséri. A makrohematuria epizódjai átmeneti oliguriás akut veseelégtelenséggel járhatnak, amelyet feltehetően a tubulusok eritrocita gipszek általi elzáródása okoz.

A legtöbb esetben ezek az epizódok nyomtalanul elmúlnak, azonban vannak olyan betegek leírásai, akiknél a vesefunkció nem állt helyre teljesen akut veseelégtelenség után.

Más betegeknél az IgA nephritis látens, mikrohematuriával, gyakran enyhe proteinuriával. A betegek 15-50%-ánál (általában idősebbek és/vagy mikrohematuriában szenvedőknél) a nephrotikus szindróma a késői stádiumban csatlakozhat (megfigyeléseink szerint a betegek 25%-ánál), 30-35%-uknál pedig artériás hipertónia. Mikrohematuriás betegeink körében gyakran észleltek szisztémás tüneteket: ízületi fájdalmat, izomfájdalmat, Raynaud-szindrómát, polyneuropathiát, hiperurikémiát.

IgA nephropathia

A mezangioproliferatív glomerulonefritisz variánsai között a fő helyet az immunglobulin A glomerulusokban történő lerakódásával járó glomerulonefritisz foglalja el - IgA nephritis, IgA nephropathia (IgA-H), Berger-kór. J. Berger és munkatársai 1967-ben visszatérő jóindulatú vérvizelésként írták le. A következő években, hosszú távú megfigyeléssel megállapították, hogy a felnőtt betegek 20-50%-ánál a vesefunkció idővel romlik. Ma már tartós vagy lassan progresszív betegségnek tekintik.

Jelenleg az IgA-H hatóköre jelentősen bővül. Számos kutató más típusú nephritiseket is ebbe a csoportba sorol, amelyekben az IgA-t a glomerulusokban detektálják. Ugyanakkor az „IgA nephritis” vagy gyakrabban az „IgA nephropathia” kifejezéseket fokozatosan felváltja a „mezangioproliferatív glomerulonephritis” kifejezés, bár megemlítik, hogy az IgA-H a mezangioproliferatív nephritisek egy nagy csoportjába tartozik, amely magában foglalja a C3 és IgG lerakódásokkal járó glomerulonephritist, valamint az IgM lerakódásokkal járó glomerulonephritist.

A problémát tovább bonyolítja az IgA-H és a vérzéses vaszkulitisz (Schonlein-Henoch purpura) közötti tisztázatlan összefüggés, mely esetben a szérum IgA-szintje is emelkedett, és IgA-lerakódások találhatók a vesékben, ami felveti annak a lehetőségét, hogy az IgA-H a vérzéses vaszkulitisz egyetlen szervet érintő formája.

Az IgA nephritis gyakorisága a glomerulonephritisek más típusai között körülbelül 30% Ázsiában, és 10-12% Európában és Ausztráliában. Egyes országokban (Japán) az IgA nephritis a krónikus glomerulonephritis összes esete között elterjedtté vált (25-50%). Klinikánk adatai szerint az 1218 morfológiailag igazolt glomerulonephritis eset 12,7%-ában (az összes biopszia 8,5%-ában) észlelték.

IgA nephropathia diagnózisa

A betegek 35-60%-ánál a vérszérumban emelkedett az IgA-tartalom, amelyben a polimer formák dominálnak. Az IgA-szint emelkedésének mértéke nem tükrözi a betegség klinikai lefolyását, és nem befolyásolja a prognózist. A szérumban magas titerű IgA-tartalmú immunkomplexek is kimutathatók, amelyek egyes esetekben bakteriális, vírusos és élelmiszer-antigének elleni antitesteket tartalmaznak. A szérum komplementszintje általában normális.

Az IgA nephropathia differenciáldiagnosztikájában húgykövesség, vesetumorok, vérzéses vaszkulitiszben és krónikus alkoholizmusban szenvedő IgA nephritis, Alport-szindróma és vékony bazálismembrán-betegség szerepel.

A vékony membránbetegség (benignus familiáris hematuria) jó prognózisú betegség, mikrohematuriával jelentkezik; általában autoszomális domináns módon öröklődik; a vesékben nincsenek IgA-lerakódások; a diagnózis végleges megerősítéséhez elektronmikroszkóppal meg kell mérni a GBM vastagságát, ami vékony membránbetegség esetén 191 nm, IgA-H esetén pedig 326 nm.

Az IgA-H lefolyása viszonylag kedvező, különösen makrohematuriában szenvedő betegeknél. A betegek 15-30%-ánál 10-15 év után alakul ki veseelégtelenség, amely lassan progrediál.

Az IgA nephropathia prognózisát rontó tényezők:

• súlyos mikrohematuria;
• kifejezett proteinuria;
• artériás magas vérnyomás;
• veseelégtelenség;
• morfológiai változások súlyossága (glomeruláris szklerózis, interstitium);
• az IgA lerakódása a perifériás erek falában;
• férfi nem;
• idősebb korban a betegség kezdetekor.

L. Frimat és munkatársai (1997) egy prospektív vizsgálatban 3 fő klinikai tényezőt azonosítottak a rossz prognózis tekintetében: férfi nem, 1 g feletti napi proteinuria szint és 150 mmol/l feletti szérum kreatininszint.

Az IgA-H gyakran kiújul a graftban, a recipiensek 50%-ánál 2 éven belül. A holttesteken végzett veseátültetés azonban jobb graft túlélési mutatókkal rendelkezik, mint más vesebetegségek. HLA-azonos testvérektől történő transzplantáció nem ajánlott.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mezangioproliferatív glomerulonefritisz és IgA nephropathia kezelése

Jelenleg a mezangioproliferatív glomerulonefritisz és az IgA nephropathia kezelését nem fejlesztették ki. Ez részben magyarázható a betegség kimenetelének nagyfokú variabilitásával (a terminális veseelégtelenség csak egyes betegeknél, és eltérő ütemben alakul ki), valamint az egyes betegek prognózisának előrejelzésének nehézségével, még a már megállapított klinikai és morfológiai prognosztikai tényezők figyelembevételével is. A legtöbb eddig elvégzett vizsgálat, amely arra a következtetésre jutott, hogy a terápia eredményeként a proteinuria csökken vagy a funkció stabilizálódik, vagy egyéni megfigyeléseken, vagy retrospektív adatelemzésen alapul.

Fertőzéses gócok eltávolítása, mandulaműtét

A fertőzés súlyosbodásának megelőzését célzó egyéb intézkedések, nevezetesen a fertőzés forrásának eltávolítása (mandulaműtét) és a hosszú távú antibiotikum-terápia hatékonysága még mindig vita tárgyát képezi. A mandulaműtét csökkenti a makrohematuria epizódok számát, és néha a proteinuriát és a szérum IgA-szintjét is. Bizonyítékok vannak a mandulaműtét lehetséges gátló hatására a veseelégtelenség progressziójára. E tekintetben a mandulaműtét ajánlható azoknak a betegeknek, akiknél a mandulagyulladás gyakran súlyosbodik.

Egyes szerzők úgy vélik, hogy az akut légúti vagy gyomor-bélrendszeri fertőzések rövid távú antibiotikumos kezelése indokolt, különösen akkor, ha a fertőzés makrohematuria epizódokat vált ki.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glükokortikoszteroidok és citosztatikumok

Nincs bizonyíték arra, hogy az immunszuppresszánsok (glükokortikoidok vagy citosztatikumokkal való kombinációjuk) jelentős hatással lennének a betegség lassan progresszív formáinak lefolyására.

Egy nagyszabású, többközpontú olasz vizsgálat, amely a glükokortikoidok (váltakozó adagolás) hatékonyságát értékelte a magas progressziókockázatú - 1-3,5 g/nap proteinuria szintű - betegeknél, megerősítette a proteinuria csökkenését és a vesefunkció stabilizálódását.

Megfigyeléseink szerint a citosztatikus terápia a mesangioproliferatív glomerulonephritisben szenvedő betegek 59%-ánál hatékonynak bizonyult. Egy randomizált prospektív vizsgálatban a ciklofoszfamiddal végzett pulzusterápia hatékonysága megegyezett az orális adagoláséval, de szignifikánsan kevesebb mellékhatás jelentkezett.

Ciklofoszfamid, dipiridamol, warfarin (fenilin)

Ez a háromkomponensű módszer (ciklofoszfamid 6 hónapig, a másik két gyógyszer 3 évig) csökkentette a proteinuriát és stabilizálta a vesefunkciót egy szingapúri kontrollált vizsgálatban. A szingapúri vizsgálatban részt vevő betegek 5 év elteltével történő ismételt értékelése azonban nem mutatott különbséget a veseelégtelenség progressziójának ütemében a kezelt és a kezeletlen betegek között.

Egy randomizált vizsgálatban a ciklosporin 5 mg/kg x nap dózisban csökkentette a proteinuriát, a szérum IgA-koncentrációt és az interleukin-2 receptorok expresszióját a T-sejteken. V. Chabova és munkatársai (1997) 6 IgA nephropathiában szenvedő beteget kezeltek ciklosporin A-val, akiknél a proteinuria meghaladta a 3,5 g/nap-ot (átlagosan 4,66 g/nap) és a kreatininszint 200 μmol/l alatt volt; a proteinuria 1 hónap után 1,48 g/nap-ra, 12 hónap után pedig 0,59 g/nap-ra csökkent. Szövődmények: magas vérnyomás (4 beteg), hypertrichosis (2 beteg), hányás (1 beteg). Vizsgálatainkban a ciklosporin A remissziót okozott 6 rezisztens vagy szteroidfüggő MPGN-ben szenvedő nephrotikus szindrómás beteg közül 4-nél.

Az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmazó halolaj (amelyek gátolják a gyulladásos prosztaglandinok szintézisét) három kontrollos vizsgálatban hatástalannak bizonyult IgA nephritisben szenvedő betegeknél, és egy kontrollos vizsgálatban lassította a veseelégtelenség progresszióját közepesen károsodott vesefunkciójú (kreatinin <3 mg%) betegeknél, akik 2 éven keresztül napi 12 g halolajat kaptak.

Így az IgA nephropathia különböző variánsainak prognózisának súlyossága alapján a következő terápiás megközelítések ajánlhatók:

• Az agresszív terápia nem javallt izolált hematuriában (különösen szinapharyngealis makrohematuria epizódjaival), enyhe proteinuria (<1 g/nap) és normális vesefunkciójú betegeknél. ACE-gátlók (nefroprotektív célból) és dipiridamol is felírhatók;
• A progresszió kockázatának kitett betegeknél (proteinuria >1 g 24 órán belül, artériás magas vérnyomás, normális vagy mérsékelten csökkent vesefunkció vagy a betegség aktivitásának morfológiai jelei) a következőket lehet felírni:
  • ACE-gátlók: hosszú távú alkalmazás még normál vérnyomás esetén is;
  • halolaj: 12 g/nap 2 évig (a hatékonyság még mindig megkérdőjelezhető);
  • kortikoszteroidok: prednizolon orális adagolása minden második nap, napi 60 mg-mal kezdve 3 hónapig, fokozatos dóziscsökkentéssel;
• Súlyos proteinuria (>3 g/nap) vagy nephrotikus szindróma esetén aktív terápia - glükokortikoidok, citosztatikumok (beleértve a CFA pulzusterápiát is) - javallt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]