Extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonefritisz

Az extrakapilláris glomerulonefritisz a glomerulusok több mint 50%-ában extrakapilláris sejtes vagy fibrocelluláris félholdak jelenléte, klinikailag gyorsan progresszív glomerulonefritiszként nyilvánul meg. A gyorsan progresszív glomerulonefritisz sürgős nefrológiai helyzetnek tekinthető, amely sürgős diagnosztikai és terápiás intézkedéseket igényel. A gyorsan progresszív glomerulonefritisz klinikai jellemzője az akut nefritikus szindróma, amely gyorsan progresszív (több hét vagy hónap alatt) veseelégtelenséggel jár. A gyorsan progresszív glomerulonefritisz előfordulása a speciális nefrológiai kórházakban regisztrált glomerulonefritisz összes formájának 2-10%-a.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenezis

A „félholdak” a glomerulusok súlyos károsodásának következményei, amelyek a kapilláris falak megrepedésével, valamint plazmafehérjék és gyulladásos sejtek Shumlyansky-Bowman tok terébe való behatolásával járnak. A „félholdak” sejtösszetételét főként proliferáló parietális hámsejtek és makrofágok képviselik. A félholdak fejlődése – fordított fejlődés vagy fibrózis – a makrofágok Shumlyansky-Bowman tok terében való felhalmozódásának mértékétől és annak szerkezeti integritásától függ. A makrofágok túlsúlyát a sejtes félholdakban a tok megrepedése, a fibroblasztok és miofibroblasztok ezt követő bejutása az interstitiumból, valamint mátrixfehérjék szintézise ezekben a sejtekben: I. és III. típusú kollagének, fibronektin, ami a félholdak visszafordíthatatlan fibrózisához vezet.

A makrofágok félholdakban történő vonzásának és felhalmozódásának folyamatainak szabályozásában fontos szerepet játszanak a kemokinek - az 1-es típusú monocita kemoattraktáns fehérje és a makrofág gyulladásos protein-1a (MIP-1a). Ezen kemokinek magas expressziója a magas makrofágtartalmú félholdak képződésének helyein gyorsan progrediáló glomerulonefritiszben észlelhető, a legsúlyosabb lefolyással és kedvezőtlen prognózissal.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Tünetek extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonefritisz

A gyorsan progrediáló glomerulonephritis tünetei két összetevőből állnak: akut nephritikus szindrómából (akut nephritis szindróma) és gyorsan progrediáló veseelégtelenségből, amely a vesefunkció-vesztés sebességét tekintve az akut és krónikus veseelégtelenség közötti köztes helyet foglal el, azaz a betegség első jeleinek megjelenésétől számított egy éven belül urémia kialakulását jelenti.

Ez a progressziós ütem a szérum kreatininszintjének megduplázódását jelenti a betegség minden harmadik hónapjában. A halálos kimenetelű funkcióvesztés azonban gyakran mindössze néhány (1-2) hét alatt bekövetkezik, ami megfelel az akut veseelégtelenség kritériumainak.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Forms

A gyorsan progresszív glomerulonephritis immunpatogenetikai típusai

A károsodás vezető mechanizmusától, a klinikai képtől és a laboratóriumi paraméterektől függően jelenleg három fő immunopatogén típusú gyorsan progresszív glomerulonephritist különböztetnek meg.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

I. típusú ("antitest", "anti-BMC nephritis")

Az antitestek glomeruláris bazális membránra gyakorolt káros hatása okozza. Létezik izolált (idiopátiás) vesebetegségként vagy tüdő- és vesekárosodással járó betegségként (Goodpasture-szindróma). Jellemzője a vese biopsziában kimutatható „lineáris” típusú antitest-kiemelkedés és a glomeruláris bazális membrán elleni keringő antitestek jelenléte a vérszérumban.

II. típusú ("immunkomplex")

A vese glomerulusainak különböző részein (a mesangiumban és a kapilláris falban) lerakódó immunkomplexek okozzák. A vese biopsziában "granuláris" típusú fénylés észlelhető; az anti-GBM és az ANCA hiányzik a szérumból. Legjellemzőbb a fertőzésekkel összefüggő gyorsan progresszív glomerulonephritis (posztstreptococcus gyorsan progresszív glomerulonephritis), krioglobulinémia és szisztémás lupus erythematosus esetén.

III. típus („gyengén immunis”)

A károsodást sejtes immunreakciók okozzák, beleértve az ANCA által aktivált neutrofileket és monocitákat. A biopsziában az immunreaktív lumineszcencia (immunoglobulinok, komplement) hiányzik vagy jelentéktelen (pauci-immun, "alacsony immunitású" glomerulonephritis), a szérumban a proteináz-3 vagy a mieloperoxidáz ellen irányuló ANCA mutatható ki. Ez a típusú EKG az ANCA-hoz társuló vaszkulitisz (mikroszkopikus poliangiitisz, Wegener-granulomatózis) - annak lokális vese- vagy szisztémás változatának - megnyilvánulása.

A gyorsan progresszív glomerulonefritiszek összes típusa közül több mint a fele (55%) ANCA-asszociált gyorsan progresszív glomerulonefritisz (III. típus), a másik két gyorsan progresszív glomerulonefritisz típus (I. és II.) megközelítőleg egyenlően oszlik meg (20% és 25%).

Bizonyos szerológiai markerek (és azok kombinációi) jelenléte felhasználható a vese biopsziában a lumineszcencia típusára és ennek megfelelően a károsodás mechanizmusára - a gyorsan progresszív glomerulonephritis patogenetikai típusára - utalni, amelyet fontos figyelembe venni a kezelési program kiválasztásakor.

Diagnostics extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonefritisz

A gyorsan progresszív glomerulonephritis diagnózisához ki kell zárni azokat az állapotokat, amelyek külsőleg hasonlítanak (utánozzák) a gyorsan progresszív glomerulonephritist, de eltérő természetűek, és ezért eltérő terápiás megközelítést igényelnek. Három betegségcsoportot különböztetünk meg:

• nephritis - akut posztinfekciós és akut intersticiális; általában kedvező prognózissal, amelyben csak bizonyos esetekben alkalmaznak immunszuppresszánsokat;
• akut tubuláris nekrózis, amelynek saját progressziós és kezelési mintázatai vannak;
• A vesék érrendszeri betegségeinek egy csoportja, amely különböző méretű és jellegű erek károsodását egyesíti (nagy veseerek trombózisa és emboliája, scleroderma vese, trombotikus mikroangiopátia ). A legtöbb esetben ezek az állapotok klinikailag kizárhatók. Másrészt az extrarenális tünetek jellemzői olyan betegség jelenlétére utalhatnak, amelyben gyakran gyorsan progresszív glomerulonephritis alakul ki ( szisztémás lupus erythematosus, szisztémás vaszkulitisz, gyógyszerreakció).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kezelés extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonefritisz

Az extrakapilláris glomerulonephritis (klinikai megfelelője a gyorsan progresszív glomerulonephritis) gyakrabban fordul elő szisztémás betegség (szisztémás lupus erythematosus, szisztémás vaszkulitisz, esszenciális vegyes krioglobulinémia stb.) manifesztációjaként, ritkábban idiopátiás betegségként, azonban az extrakapilláris (gyorsan progresszív) glomerulonephritis kezelése azonos.

A gyorsan progresszív glomerulonefritiszben szenvedő betegek prognózisát elsősorban a lézió súlyossága (mértéke) – a holdsarló alakú glomerulusok száma – határozza meg. Kiterjedt léziók esetén (holdsarló a glomerulusok 50%-ában vagy annál többben) a gyorsan progresszív glomerulonefritisz ritkán megy keresztül spontán remisszión, és speciális terápia hiányában a vese túlélése nem haladja meg a 6-12 hónapot.

Kis mértékű károsodás esetén (a glomerulusok 30%-a vagy kevesebb), különösen akkor, ha a félholdak korábban fennálló glomerulonephritisre (pl. IgA nephritis, posztstreptococcus nephritis) helyezkednek el, a károsodott vesefunkció spontán helyreállhat, néha akár az eredeti szintre is.

Mérsékelt károsodás esetén (a glomerulusok 30-50%-a) a vesefunkció elvesztése lassabban következik be, de extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonephritis kezelése nélkül is kialakul a terminális veseelégtelenség, ezért immunszuppresszív terápia javallt minden olyan betegnél, akinél gyorsan progrediáló, kiterjedt crescentes glomerulonephritis (a glomerulusok 50%-át vagy többet érintő károsodással) jelentkezik, kivéve, ha a klinikai és morfológiai prognosztikai tényezők a folyamat visszafordíthatatlanságát jelzik még „agresszív” kezelés mellett is, és ha az immunszuppresszív terápia nem jár magas szövődménykockázattal.

Ha a biopszia nem végezhető el (ami egy túl gyakori helyzet), a kezelési megközelítések ugyanazok.

A gyorsan progresszív glomerulonephritis (extrakapilláris glomerulonephritis) kezelésének alapelvei

• A vesefunkció visszafordíthatatlan, katasztrofális elvesztésének megelőzése érdekében a gyorsan progresszív glomerulonephritis (akut nefritikus szindróma gyorsan progresszív veseelégtelenséggel kombinálva, normális veseméret mellett és az akut veseelégtelenség egyéb okainak kizárásával) klinikai diagnózisának felállítása után azonnal meg kell kezdeni a kezelést. A kezelés több napos késleltetése ronthatja annak hatékonyságát; anuria kialakulása esetén a kezelés szinte mindig sikertelen. Ez az egyetlen glomerulonephritis forma, amelynél az aktív terápiát a mellékhatások lehetőségének kisebb figyelembevételével kell választani, mivel a kezelés toxicitása a betegeknél nem lehet súlyosabb, mint a természetes kimenetel.
• Sürgős szérumvizsgálat szükséges az anti-GBM-AT és az ANCA antitestek kimutatására (ha lehetséges); a diagnózis felállításához (a gyorsan progresszív glomerulonephritis és az antitest-ragyogás típusának - lineáris, granulált, "alacsony immunitású" - kimutatása) és nagyobb mértékben a prognózis felméréséhez és az agresszív terápia szükségességének megerősítéséhez biopszia kívánatos.
• A kezelést haladéktalanul meg kell kezdeni, még a diagnosztikai vizsgálatok (szerológiai, morfológiai) eredményeinek kézhezvétele előtt, metilprednizolonnal végzett pulzusterápiával, amelyet jelenleg nemzetközi szabványnak tekintenek. Az orvosok tapasztalatai azt mutatják, hogy az ilyen taktika teljes mértékben indokolt, többek között a biopszia elvégzésének lehetetlensége miatt sok betegnél. Az alkilezőszerek (lehetőleg ultramagas dózisú ciklofoszfamid) a glükokortikoidok terápiájának szükséges kiegészítő összetevői, különösen vaszkulitiszben (lokális vese- vagy szisztémás) és keringő ANCA-ban szenvedő betegeknél.
• Az intenzív plazmaferézis immunszuppresszánsokkal kombinálva értékes:
  • anti-GBM nephritisben, feltéve, hogy a kezelést korán, a hemodialízis szükségessége előtt megkezdik;
  • nem-GBM-ellenes nephritisben szenvedő betegeknél, akik már hemodialízist igényelnek, de a betegség visszafordíthatatlanságának morfológiai jelei nem mutatkoznak;
  • más helyzetekben is hasznos lehet - ciklofoszfamid "impulzusok" beadása előtt.
• A hosszú távú prognózis a kezdeti vesekárosodás súlyosságától, a relapszusok gyakoriságától és a szisztémás betegség jelenlététől függ. A további terápia fontos feladata az exacerbációk megelőzése és kezelése (az immunszuppresszánsok dózisának időben történő emelése), valamint a glomerulonephritis progressziójának nem immunmechanizmusaira gyakorolt hatás (ACE-gátlók).

Ajánlások a gyorsan progresszív glomerulonephritis egyes formáinak kezelésére

Anti-GBM nephritis (I. típus, Glassock, 1997), beleértve a Goodpasture-szindrómát is. 600 μmol/l (6,8 mg%) kreatininszint esetén - prednizolon [60 mg/(kg x nap) orálisan], ciklofoszfamid [2-3 mg/kg x nap] és napi intenzív plazmaferezis (10-14 ülés, ülésenként legfeljebb 2 l plazma eltávolításával). Stabil javulás elérése után a prednizolon adagját a következő 12 hétben fokozatosan csökkentik, és a ciklofoszfamidot 10 hét kezelés után teljesen leállítják. Stabilizált, közepesen súlyos veseelégtelenségben és proteinuriában szenvedő betegeknél ACE-gátlók hosszú távú alkalmazása javasolt. Exacerbációk esetén ugyanazokat a megközelítéseket alkalmazzák.

600 μmol/l-nél magasabb kreatininszint esetén az agresszív terápia kevéssé hasznos. A hemodialízist igénylő betegeket konzervatívan kell kezelni, kivéve, ha a betegség a közelmúltban kezdődött gyors progresszióval (1-2 héten belül), és a vese biopsziában bekövetkező változások potenciálisan reverzibilisek (sejtes félholdok, tubuláris fibrózis hiányzik vagy mérsékelt).

Immunkomplex gyorsan progresszív glomerulonephritis (II. típus Glassock szerint, 1997)

Az extrakapilláris (gyorsan progrediáló) glomerulonephritis kezelése megegyezik a kezelés menetével, de plazmaferézis nélkül. Leggyakrabban intravénás metilprednizolon pulzusokkal kezdik (1000 mg 3-5 napig), majd orális prednizolonnal [60 mg/kg x nap]. Nem mindenki tartja szükségesnek citosztatikumok (ciklofoszfamid pulzusokban vagy orálisan) hozzáadását idiopátiás, gyorsan progresszív glomerulonephritis esetén; a citosztatikumok minden bizonnyal hatékonyak szisztémás lupus erythematosus vagy krioglobulinémia esetén (a HCV által kiváltott hepatitisz kizárása után). HCV-fertőzés esetén interferon alfa hozzáadása javasolt. A plazmaferézis előnye csak gyorsan progrediáló glomerulonephritisben szenvedő betegeknél bizonyított. A kezdeti terápiára adott válasz esetén prednizolon hosszú távú alkalmazása szükséges, majd azatioprinra [2 mg/kg x nap] lehet átállni.

Pauci-immunrendszer által okozott, gyorsan progresszív glomerulonephritis ANCA-val társulva (III. típus, Glassock nélkül, 1997)

Leggyakrabban ezek a betegek nekrotizáló vaszkulitiszben szenvednek - szisztémás ( Wegener-granulomatózis vagy mikroszkopikus polyarteritis) vagy a vesékre korlátozódó. A legjobb eredményeket ciklofoszfamiddal (szájon át vagy intravénásan impulzusok formájában) és glükokortikoidokkal (szintén szájon át vagy intravénásan) kombinált kezeléssel érik el. Különböző kezdeti szuppresszív és fenntartó terápiás rendeket javasoltak.

A Wegener-granulomatózisban szenvedő, gyorsan progresszív III-as típusú glomerulonefritiszben és proteináz-3 elleni antitestekben szenvedő betegeknek hosszú távú ciklofoszfamid-kezelés ajánlott mind a folyamat aktivitásának elnyomása, mind a fenntartó terápia céljából. A gyorsan progresszív III-as típusú glomerulonefritiszben és mieloperoxidáz elleni antitestekben szenvedő mikroszkopikus polyarteritisben szenvedő betegeknek rövidebb ciklofoszfamid-kúra ajánlott az aktivitás elnyomása és hosszú távú azatioprin-kezelés fenntartó terápia céljából. Plazmaferézis javallt a veseelégtelenség gyors kialakulása és a vese biopsziában potenciálisan reverzibilis változások jelenléte esetén. 2 héten keresztül 7-10 plazmaferézis-kezelést írnak elő. Ha ez idő alatt nincs pozitív hatás, a plazmaferézist lemondják.