Wegener-granulomatózis: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A Wegener-granulomatózis (szin.: üszkös granuloma, centrofacialis granuloma) egy súlyos, spontán kialakuló autoimmun granulomatózus betegség, amely nekrotikus vaszkulitiszon alapul, a felső légutak kis ereinek, különösen az orrüreg és a vesék nyálkahártyájának károsodásával.

A Wegener-granulomatózis epidemiológiája

A Wegener-granulomatózis meglehetősen ritka, férfiaknál és nőknél egyaránt előfordul (átlagéletkor 25-45 év). Az előfordulási gyakoriság 100 000 emberre vetítve 0,05-3.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A Wegener granulomatózisának okai

A Wegener granulomatózisának oka továbbra sem ismert.

A Wegener-granulomatózis az ANCA-asszociált vaszkulitiszhez kapcsolódik, ezért az ANCA kimutatása a vérszérumban, amelyek a betegség patogenetikai faktoraiként szolgálnak, a betegség specifikus markerének tekinthető. A betegség megzavarja a citokinek (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12) termelésének szabályozási folyamatait.

A patomorfológiai változásokat az érfal fibrinoid nekrózisa képviseli, perivaszkuláris leukocita-infiltráció kialakulásával a nekrotikus gócok körül, majd makrofágokat, limfocitákat és óriás többmagvú sejteket tartalmazó granulómák kialakulásával.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A Wegener-granulomatózis patomorfológiája

Kétféle elváltozást figyelhetünk meg: nekrotikus granulómát és nekrotikus vaszkulitiszt. A granulóma egy változó méretű nekrotikus góc, amelyet polimorfonukleáris infiltrátum vesz körül, amely neutrofil granulocitákat, limfocitákat és plazmasejteket, esetenként eozinofil granulocitákat tartalmaz. Epithelioid sejtek száma kevés vagy hiányzik. Többmagvú, idegentest típusú óriássejtek találhatók. A nekrotikus vaszkulitisz a kis artériákat és vénákat érinti, amelyekben alteratív, exudatív és proliferatív elváltozások alakulnak ki egymást követően. Jellemző az érfalak fibrinoid nekrózisa, amelyeket főként neutrofil granulociták infiltrálnak magfelesleggel ("magpor"). A falak pusztulását az ér trombózisa kísérheti, akut, néha rupturáló aneurizmák kialakulásával, ami vérzéshez vezet. Wegener-granulomatózisban különösen gyakori a mikrokeringési vaszkulitisz, amely főként produktív jellegű, és a vesékben, a tüdőben és a bőr alatti zsírrétegben lokalizálódik. A trombózissal és centrális fekélyesedéssel járó nekrotikus vaszkulitisz, beleértve a purpura gócait is, a bőrben alakul ki. A fekélyes elváltozások, a bőr és a bőr alatti nyirokcsomók területén általában nekrotikus granulómák és nekrotikus vaszkulitisz található. Az erek belső nyálkahártyájának proliferációja a lumenük elzáródásához vezethet.

A betegség megkülönböztethető a noduláris periarteritistől, amelyben az artériák és vénák is érintettek, főként a közepes kaliberűek, és nekrotikus granulomatózus elváltozások figyelhetők meg. Wegener-granulomatózis esetén azonban a kis artériák és vénák jobban érintettek, mint a periarteritisben, és a granulomák mindig ki vannak téve a nekrózisnak. A korai stádiumban nagyon nehéz megkülönböztetni ezt a két betegséget; később, Wegener-granulomatózis esetén általában eozinofil granulocitákkal rendelkező granulomák, valamint a nekrózis zóna körül sugárirányban elhelyezkedő epithelioid és óriássejtek találhatók.

A Wegener-granulomatózis hisztogenezise

A legtöbb szerző a Wegener-granulomatózis patogenezisét az immunrendszeri rendellenességekkel hozza összefüggésbe, amelyek hiperergikus vaszkuláris reakcióhoz vezetnek, amit a fixált immunkomplexek (IgG) és komplement komponensek (C3) kimutatása bizonyít az elváltozásokban, különösen a vesékben, immunfluoreszcens módszerrel. A bazális membránok mentén granuláris lerakódásokat találtak, amelyek immunkomplexek. Elektronmikroszkóppal antigén-antitest komplexeket találtak szubepidermálisan. SV Gryaznov és munkatársai (1987) úgy vélik, hogy ebben a betegségben az antibakteriális védekezés megváltozik, valószínűleg a neutrofil defektus miatt, ami hozzájárul a fertőzés kialakulásához. Kimutatták a neutrofil granulociták citoplazmatikus struktúrái elleni citofil autoantitesteket (ANCA) és kisebb mértékben a monociták ellen, amelyeket korábban erre a betegségre specifikusnak tartottak; specificitásukat azonban jelenleg megkérdőjelezik, mivel ezeket az antitesteket más vaszkulitiszekben (Takayasu arteritis, Kawasaki arteritis stb.) is kimutatják.

A Wegener granulomatózis tünetei

Felnőttekben gyakrabban alakul ki, de gyermekeknél is megfigyelhető. Különbséget tesznek generalizált, határeseti és lokalizált (arc rosszindulatú granuloma) formák között. Egyes szerzők a lokalizált formát önálló betegségnek tekintik. A generalizált formában az orr, az orrmelléküregek és a felső légutak nyálkahártyájának nekrotikus elváltozásai mellett, amelyek kiterjedt károsodáshoz vezetnek, a belső szervekben (tüdő, vese, belek) is elváltozások jelentkeznek, amelyeket a kis artériák és vénák károsodása okoz. A tüdőben meszes gócok, a vesékben pedig fokális vagy diffúz glomerulonephritis található. A határeseti formában súlyos tüdő- és extrapulmonális (beleértve a bőrt is) elváltozások figyelhetők meg, de kifejezett vesekárosodás nélkül. A lokalizált formában a bőrelváltozások dominálnak az arc szöveteinek kifejezett károsodásával.

A Wegener-granulomatózis fő klinikai tünetei közé tartoznak a felső légúti fekélyes-nekrotikus változások (fekélyes-nekrotikus rhinitis, gégegyulladás, arcüreggyulladás), a légcső és a hörgők, valamint a tüdő és a vesék károsodása.

Sokáig azt hitték, hogy a Wegener-granulomatózisban a szív kóros elváltozásai meglehetősen ritkák, és nem befolyásolják a prognózist. Ez a szívkárosodás enyhe vagy tünetmentes lefolyásának köszönhető. Így a Wegener-granulomatózisra jellemző a tünetmentes koszorúér-gyulladás; leírtak fájdalommentes miokardiális infarktus kialakulásának eseteit. Kimutatták azonban, hogy a betegek 50%-ánál koszorúér-károsodás fordul elő (a boncolási sorozatok szerint). A koszorúér-gyulladás tipikusabb következménye lehet a dilatatív kardiomiopátia (DKM). Ritkán granulomatózus miokardiális gyulladás, billentyűhibák és szívburokgyulladás is előfordulhat, ami a billentyűkészülék és a szívburok kis bimbóudvarainak érintettségével magyarázható. Artériás hipertónia figyelhető meg a betegség generalizált változatában szenvedő betegeknél, a vesék kóros folyamatban való érintettségével.

A betegek körülbelül 50%-ánál másodlagosan érintett a bőr. Az orrüregből történő folyamat terjedése következtében kiterjedt fekélyes-nekrotikus elváltozások alakulnak ki az arc középső részén; a szájnyálkahártya fekélyes elváltozásai; főként a folyamat késői szakaszában polimorf kiütések jelentkezhetnek: petechiák, ecchymosisok, erythemato-papuláris, noduláris-nekrotikus elemek, fekélyes-nekrotikus elváltozások, például üszkös pyoderma a törzsön és a végtagok disztális részén. A prognózis kedvezőtlen. Leírták egy generalizált tumoros folyamat kialakulását malignus hisztiocitózis formájában a betegség immunszuppresszív terápiájának hátterében.

Hasonló bőrelváltozások, de általában vérzéses komponens nélkül, megfigyelhetők az úgynevezett granulomatózus limfomatoidban, amely a Wegener-granulomatózistól a tüdő túlnyomórészt bekövetkező elváltozásában különbözik, a felső légutakban és esetleg a vesékben bekövetkező változások nélkül, a limfómák kialakulásának fokozott kockázatában, valamint az atipikus limfociták polimorf infiltrátumokban való jelenlétében.

Wegener granulomatózis osztályozása

A klinikai képtől függően megkülönböztetünk lokalizált (a fül-orr-gégészeti szervek, a szemek izolált károsodása), korlátozott (szisztémás manifesztációk glomerulonephritis nélkül) és generalizált formákat. 1976-ban javasolták az ELK-osztályozást (De Remee R. et al.), amely szerint "hiányos" (a fül-orr-gégészeti szervek vagy a tüdő izolált károsodása) és "teljes" (két vagy három szerv károsodása: E - fül-orr-gégészeti szervek, L - tüdő, K - vesék) változatokat különböztetünk meg.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Wegener granulomatózisának diagnózisa

A laboratóriumi adatok nem mutatnak a Wegener-granulomatózisra jellemző eltéréseket.

• Klinikai vérvizsgálat (enyhe normokróm anémia, neutrofil leukocitózis, trombocitózis, fokozott ESR).
• Vér biokémia (a C-reaktív protein szintjének emelkedése, amely korrelál a betegség aktivitásának mértékével).
• Immunológiai vizsgálat (ANCA kimutatása vérszérumban).

A Wegener-granulomatózis diagnózisának morfológiai megerősítéséhez a betegek felső légúti nyálkahártya, tüdőszövet (nyitott vagy transzbronchiális), periorbitális szövet és ritkább esetekben vesebiopszia biopsziáját mutatják be.

A Wegener granulomatózisának diagnosztizálására az R. Leavitt és munkatársai (1990) által javasolt következő osztályozási kritériumokat alkalmazzuk:

• az orr és a száj gyulladása (szájüregi fekélyek, gennyes vagy véres orrfolyás);
• csomók, infiltrátumok vagy üregek kimutatása mellkasröntgenen;
• mikrohematuria (>5 vörösvérsejt a látómezőben) vagy vörösvértestek felhalmozódása a vizelet üledékében;
• biopszia - granulomatózus gyulladás az artéria falában vagy a perivaszkuláris és extravaszkuláris térben.

Két vagy több kritérium jelenléte lehetővé teszi számunkra, hogy Wegener granulomatózisát diagnosztizáljuk (érzékenység - 88%, specificitás - 92%).

[ 15 ]

Wegener granulomatózisának kezelése

Wegener-granulomatózis esetén nem alkalmazható glükokortikoid monoterápia. Javasolt a glükokortikoidok és az orális ciklofoszfamid együttes alkalmazása. A ciklofoszfamid-kezelést a remisszió elérése után legalább 1 évig folytatni kell, mivel a mellékhatásokat (tüdőfertőző szövődmények és hólyagrák) monitorozni kell. A metotrexát és a mikofenolát-mofetil alkalmazható gyorsan progrediáló nephritis és súlyos tüdőkárosodás nélküli betegeknél [ciklofoszfamid-intoleranciában (ciklofoszfamid) a remisszió fenntartása érdekében]. Súlyos esetekben ciklofoszfamiddal és glükokortikoidokkal végzett pulzusterápiát, valamint plazmaferézist írnak fel.

A Wegener granulomatózisának korlátozott formáiban és a betegség korai szakaszában történő remissziójának fenntartása, valamint a fertőző szövődmények megelőzése érdekében a ko-trimoxazolt (szulfametoxazol + trimetoprim) írják fel.

A Wegener-granulomatózis prognózisa

Terápia hiányában a betegek átlagos túlélése 5 hónap. A glükokortikoidokkal történő kezelés önmagában 12 hónapra növeli a várható élettartamot. Glükokortikoidok és ciklofoszfamid kombinációjának felírásakor, valamint plazmaferézis elvégzésekor az exacerbációk gyakorisága nem haladja meg a 39%-ot, a halálozás 21%, az ötéves túlélés pedig 70%.

A probléma története

A betegséget F. Wegener azonosította független nozológiai formaként az 1930-as évek elején. 1954-ben G. Godman és W. Churg diagnosztikai triászt javasoltak erre a betegségre (pulmonális és szisztémás vaszkulitisz, nephritis, a légzőrendszer nekrotizáló granulomatózisa).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]