A lépmegnagyobbodás szinte mindig más betegségek másodlagos hátterében alakul ki, amelyekből számos létezik, valamint számos lehetséges osztályozási mód is létezik. A mérsékelt égövben a myeloproliferatív és limfoproliferatív betegségek, a tárolási betegségek (pl. Gaucher-kór) és a kötőszöveti betegségek a lépmegnagyobbodás leggyakoribb okai, míg a trópusokon a fertőző betegségek (pl. malária, kala-azar) dominálnak.