Ikervizsgálatok korai sikereket mutatnak az mRNS HIV vakcina fejlesztésében

A HIV-vakcina létrehozására irányuló erőfeszítéseket lassították a neutralizáló antitestek különböző HIV-variánsok megfelelő helyeire történő célba juttatásának nehézségei. A neutralizáló antitestek az immunrendszer által termelt fehérjék, amelyek vírusokhoz, baktériumokhoz vagy más kórokozókhoz kötődnek, és blokkolják azok aktivitását.

A legtöbb jelenlegi megközelítés a HIV-1 burokglikoprotein (Env) oldható fehérjetrimerjeire támaszkodik, amelyek a vírus felszínén található struktúrák, és elengedhetetlenek a gazdasejtekbe való tapadáshoz és bejutáshoz. Ezek az erőfeszítések stabil, természetes kinézetű Env trimerek létrehozására összpontosítanak, amelyek szorosan utánozzák a vírus funkcionális tüskéjét, és olyan neutralizáló antitestek képzési célpontjaként szolgálnak, amelyek potenciálisan a HIV-variánsok széles skálájában közös konzervált régiókat célozhatnak meg.

Számos molekulárisan összetett akadály akadályozta meg, hogy ezek a vakcinák a kívánt módon működjenek. Bár a natív trimerek antitesttermelést indukálnak, nem neutralizálnak, és általában az Env trimer bázisának azon részeit célozzák meg, amelyek nem blokkolják a kapcsolódási és belépési funkciókat.

Két új tanulmány jelent meg a Science Translational Medicine folyóiratban, amelyek a HIV elleni mRNS-vakcinák vizsgálatainak eredményeit mutatják be.

A Scripps Intézet tudósai egy csoportja kifejlesztett egy mRNS-kódolású HIV-vakcinát, amely az immunválaszt a nem célzott helyekről eltereli, és a tapadási és bejutási helyekre összpontosít.

Az „mRNS-kódolt, membránhoz kötött HIV-buroktrimerrel végzett vakcináció neutralizáló antitesteket indukál állatmodellekben” című tanulmányban a kutatók a stabilizált HIV-env-trimer (BG505 MD39.3) mRNS-sel juttatott változatait állították elő és hasonlították össze oldható és membránhoz kötött formában, hogy felmérjék azok azon képességét, hogy az immunválaszt a kérdéses célpontokra irányítják.

Az oldható változatban a sejtek HIV Env trimereket szintetizálnak, amelyek a transzláció után a sejten kívüli térbe szabadulnak fel. Ezek a fehérjék nem rögzülnek a sejtmembránhoz, és szabadon lebegnek.

A membránhoz kötött változatban a sejtek a HIV Env trimerjeit szintetizálják, amelyek transzmembrán doménen keresztül kapcsolódnak a sejtfelszínhez.

Az eredmények azt mutatták, hogy a membránhoz kötött HIV-burok trimer neutralizáló antitesteket váltott ki nyulakban és főemlősökben (rhesus makákókban), ami jobb, mint ugyanazon antigén oldható változata.

A T-sejtes válaszvizsgálatok erős CD4+ T-sejtes válaszokat mutattak ki mindkét mRNS-vakcinával vakcinált csoportban. A membránhoz kötött mRNS-vakcinát kapó állatok többségénél CD8+ T-sejtes válaszokat észleltek, amelyek gyakorlatilag hiányoztak az oldható változatú csoportban, és a célponttól eltérő memória B-sejtekhez való kötődés ritkább volt. Az immunizáció után közel egy évvel vett csontvelőminták perzisztáló Env-specifikus plazmasejteket mutattak.

A Fred Hutchinson Rákközpont által végzett klinikai vizsgálat elsőként igazolta embereken, hogy az mRNS-alapú HIV-vakcinák neutralizáló antitesteket képesek kiváltani. Az eredmények azt mutatták, hogy az mRNS-kódolású, membránhoz kötött HIV-burok trimerek a résztvevők többségénél neutralizáló antitestválaszt váltottak ki.

Az I. fázisú klinikai vizsgálatban, melynek címe: „Az mRNS-kódolású, membránhoz kötött HIV-buroktrimerekkel végzett vakcináció másodlagos neutralizáló antitesteket indukál”, a kutatók három vakcinakonstrukciót fejlesztettek ki, amelyek stabilizált HIV-env-trimereket kódolnak oldható vagy membránhoz kötött formában. A harmadik változat egy olyan mutációt tartalmazott, amely zavarja a CD4-kötést, hogy csökkentse a trimer nemkívánatos konformációs változásait.

A tanulmányban 108 HIV-negatív, 18 és 55 év közötti felnőtt vett részt az Egyesült Államok 10 helyszínén. A résztvevők hat oltási rend egyikéből három adagot kaptak. A membránhoz kötött trimerekkel végzett három immunizáció neutralizáló antitesteket váltott ki a résztvevők 80%-ánál. A válasz a második adag után megjelent, a harmadik után pedig fokozódott.

A szérumban a fejléc antitestek az utolsó oltás után hat hónappal is kimutathatók maradtak. Ebben a csoportban az antitestek nem célzott epitópokhoz való kötődése magasabb volt, és a memória B-sejtek kötődésének gyakorisága az Env trimer tapadási és belépési funkciókért felelős semlegesítő részeihez magasabb volt.

Biztonsági figyelmeztetést azonosítottak: a résztvevők 6,5%-ánál enyhe vagy közepesen súlyos krónikus csalánkiütés alakult ki. Az összes vakcinaverzió összefüggésbe hozható ezzel az eseménnyel. A legtöbb tünet antihisztaminokra megszűnt vagy javult, de két résztvevőnél a tünetek több mint 32 hónapig fennálltak. Egy súlyos csalánkiütéses eset rövid távú kórházi kezelést igényelt.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a membránhoz kötött HIV-trimereket kódoló mRNS-vakcinák hatékonyan kiváltják a másodlagos neutralizáló antitesteket (HIV-rezisztens), a tartós B-sejtes memóriaválaszokat és a CD4+ T-sejtes aktivitást.

Bár a keletkezett antitestek nagyrészt törzsspecifikusak maradnak, e két publikáció eredményei fontos lépést jelentenek az mRNS technológiát alkalmazó HIV-vakcina fejlesztésében. A HIV elleni széleskörű védelem eléréséhez további kutatásokra lesz szükség a neutralizáló aktivitás növelésével kapcsolatban.