A tanulmány hangsúlyozza, hogy szükség van sejttípus-specifikus terápiákra a HIV ellen.

Az Illinois-i Egyetem kutatói bebizonyították, hogy a HIV kezelésében fontos a specifikus sejttípusok célba vétele. A Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban megjelent tanulmányuk az elsők között vizsgálja a HIV latenciamodulációjának differenciális vagy sejttípus-specifikus hatásait a mieloid sejtekre, a csontvelőben termelődő immunsejt-típusra.

A HIV-fertőzés felszámolásának egyik fő akadálya a latencia, vagyis annak az időszaknak a kezelése, amely alatt a fertőzött sejt szunnyadó állapotban van, és nem képes vírust termelni. A látens HIV-sejtek a szervezetben rezervoároknak nevezett helyeken gyűlnek össze. A látens rezervoárok problémásak, mert bármikor elkezdhetnek vírust termelni.

A betegség teljes felszámolásához az összes látens sejt eltávolítására lenne szükség a szervezetből, vagy az aktivációs ingerekkel szembeni állandó ellenállásra. A reaktivációt azonban számos tényező kiválthatja, beleértve a mieloid sejtek differenciálódását irányító jeleket is.

A HIV latencia szabályozása monocita eredetű makrofágokban (MDM) kockázatot jelenthet a vírus terjedésére. A monociták makrofágokká történő differenciálódása kiválthatja a HIV reaktivációját, potenciálisan elősegítve a vírus terjedését a szövetekben (balra fent). Egy klinikai jelölt, az Auranofin, csökkenti a vírus DNS-ét a vérben és elősegíti a HIV latenciáját a T-sejtekben és a monocitákban, de HIV reaktivációt okoz az MDM-ekben (balra lent). Az MDM-ekben azt feltételezzük, hogy a TrxR gátlása Auranofinnal reaktív oxigénfajták (ROS) felhalmozódásához vezet, ami NF-κB aktivációt és a HIV LTR promoter aktivációját indukálja (jobbra). A TrxR gátlása potenciálisan csökkenti a szubsztrát redukcióját, lehetővé téve, hogy a Tat fehérje preferenciálisan oxidált maradjon, ahol a TAR-hoz kötődhet és megindíthatja a HIV transzkripcióját. Forrás: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Évek óta a HIV-fertőzés gyógyítására irányuló kutatások két megközelítés köré összpontosultak, amelyeket „sokkolj és ölj” és „blokkolj és zárolj” néven ismerünk. Az előbbi az antiretrovirális terápiával kombinálva aktiválja a látensen fertőzött sejteket, és apoptózis, azaz programozott sejthalál útján elpusztítja őket, míg az utóbbi a fertőzött sejteket egy mély látens állapotba kényszeríti, amelyből nem tudnak önállóan újra aktiválódni.

Az ezen technikákkal kapcsolatos kutatások hagyományosan a T-sejteknek nevezett fehérvérsejt-típusra összpontosítottak, amelyek a HIV-fertőzés elsődleges célpontjai. A látens rezervoárok azonban nem csak T-sejtekből állnak; valójában több tucat különböző sejttípust tartalmaznak, amelyek mindegyikének megvannak a saját egyedi HIV-génexpressziós mintázatai.

„Hatalmas a sejtek sokfélesége, még egyetlen leszármazási vonalon belül is” – mondta Collin Kieffer, a mikrobiológia adjunktusa és a tanulmány egyik szerzője. „A válasz változékonysága ezekben a rezervoárokban minden új sejttípussal növekszik.”

Alexandra Blanco, Kieffer laboratóriumának végzős hallgatója olyan sejttípusokat szeretett volna tanulmányozni, amelyeket a hagyományos HIV-kutatásban kihagytak. A myeloid sejtekre összpontosítva létrehozott egy klónkönyvtárat, amely 70 látensen fertőzött monocita populációt tartalmazott. Blanco ezután elemezte a klonális populációkat és az aktivációra adott válaszaikat. A válaszok széles skálán mozogtak, kiemelve az egyetlen sejttípuson belüli nagy diverzitást.

Ez a megfigyelés egy új kérdést vetett fel: vajon a különböző sejttípusok valóban eltérően reagálnak-e a HIV latencia kezelésére? Eredményeik valóban azt mutatták, hogy egyes HIV latencia terápiák elősegíthetik a latenciát a T-sejtekben és a monocitákban, míg a makrofágokban visszafordíthatják a latenciát.

„Nem minden sejt egyforma a testben” – mondta Kieffer. „Tehát logikus, hogy nem minden fertőzött sejt reagál ugyanúgy a vírusra.”

Tanulmányuk kiemeli annak szükségességét, hogy a jövőbeli HIV-kezelések során figyelembe vegyék az összes sejttípust, és azt, hogy az egyes sejtek hogyan reagálhatnak a lehetséges terápiákra.

Eredményeik Roy Dar, egy korábbi illinoisi biomérnöki professzor kutatásaira épülnek, akinek laboratóriuma a HIV génexpresszió heterogenitását vizsgálta.

„Ő kezdte, mi pedig átvettük és odáig építettük, ahol ma tart” – mondta Kieffer. „Szóval az együttműködésnek köszönhetően születtek meg ezek az eredmények. Új irányt vett a laborunk számára, és nagyon izgatottak vagyunk emiatt.”

Blanco elemzésének egy további és váratlan eredménye a sejtek méretének és alakjának fertőzésre adott válaszában bekövetkező változásokat tárt fel, ami arra utal, hogy a HIV megváltoztathatja a sejtek morfológiáját. Blanco következő célja a fenotípusos változások mögött meghúzódó biológiai mechanizmusok azonosítása.

Kieffer és laboratóriumi munkatársai arra is törekszenek, hogy eredményeiket, amelyeket többnyire sejtvonalon végeztek, primer sejtekben is reprodukálhassák. Az eredmények emberszerűbb modellben történő reprodukálása javítaná a tanulmány klinikai relevanciáját, magyarázta Kieffer.

„Nagyobb vizsgálatokat szeretnénk végezni T-sejtekben, monocitákban és makrofágokban, hogy azonosítsuk azokat a potenciális gyógyszereket, amelyek mindezen sejttípusokon működhetnek” – mondta Blanco. „Lehet, hogy még több olyan molekulát találunk, amelyek nem sejttípus-specifikus módon viselkednek.”