Proteomikai elemzéssel 13 emberi szerv öregedési pályái derülnek ki

A Kínai Tudományos Akadémia vezette nemzetközi kutatócsoport 13 szerv alapján létrehozta az emberi öregedés proteomikai atlaszát, azonosítva a szövetspecifikus biológiai órákat, a transzkriptom-proteom eltéréseket és a szekretált fehérjéket, amelyek felgyorsíthatják a szisztémás hanyatlást.

Háttér: Miért fontos ez?

A szervek öregedése kulcsfontosságú tényező a krónikus betegségekkel szembeni kitettségben. Korábban a plazmafehérjékre és a DNS-metilációra összpontosítottak, de a fehérjék öregedésének szisztematikus feltérképezése a szervek között még nem történt meg. Az új proteomikai atlasz kitölti ezt a hiányt.

Mit tettek a kutatók

• Az „Átfogó emberi proteomprofilok egy 50 éves élettartam során az öregedési pályákat és jellemzőket mutatják” című ( Cell journal) című tanulmányban a tudósok több szövetet érintő proteomikai elemzést végeztek, amely öt évtizednyi felnőtt életet ölelt fel.
• 76, 14 és 68 év közötti személytől származó mintákat elemeztek: összesen 516 szövetmintát + plazmát.
• Nagy pontosságú tömegspektrometriás profilalkotást és párhuzamos transzkriptomikai analízist alkalmaztak.

Főbb eredmények

Mennyiségi adatok:

• Több mint 12 700 fehérjét mértek a szív- és érrendszerből, az emésztőrendszerből, az immunrendszerből, az endokrin rendszerből, a légzőszervből, a bőrből és a mozgásszervi rendszerből.
• A nukleáris és mitokondriális fehérjék domináltak, különösen a magas metabolikus aktivitású szövetekben.

Az RNS és a fehérjék közötti kapcsolat megszakadása:

• Minden szervben megfigyelhető az mRNS és a fehérjeszint közötti korreláció csökkenése az életkorral, különösen a lépben, a nyirokcsomókban és az izomban.
• A szintézisért, hajtogatásért és hasznosításért felelős fehérjék száma is csökkent: riboszomális alegységek, chaperonok stb.

Az öregedés fehérjehármasa:

• Amiloid fehérjék (SAA1, SAA2), immunglobulinok és komplement faktorok felhalmozódását észlelték.
• A szerzők egy amiloid-immunoglobulin-komplement tengelyt írtak le, amely gyulladást vált ki, és rámutat a sejteken belüli fehérjeminőség-szabályozás összeomlására, valamint annak szisztémás problémákkal való kapcsolatára.

Biológiai óra és szervspecifikus öregedés

• Egy proteomikus órát készítettek a különböző szövetek biológiai korának becslésére (elasztikus nettó regresszió segítségével).
• Előrejelzés pontossága: Spearman-együtthatók 0,74 és 0,95 között.
• A TIMP3 (metalloproteinázok inhibitora) – 9 szervspecifikus modellben szerepelt.
• A legkifejezettebb változások az aortában figyelhetők meg, különösen 45 és 55 éves kor között.

Szekretált fehérjék és szervek közötti kölcsönhatások

• Azonosítottak olyan fehérjéket, amelyek szisztémás szinten fokozzák az öregedést.
• A CXCL12, egy SASP-vel (szeneszcens szekréciós fenotípus) összefüggő kemokin, 9 szövetben fel van szabályozva.
• Az aorta, a lép és a mellékvesék az életkor előrehaladtával a szervek közötti kommunikáció fő forrásaivá váltak.

A "Senohab" az öregedési jelek forrása:

• 24, az öregedő sejtekhez kapcsolódó plazma ligand-receptor párt azonosítottak.
• Az aortát „szenohubnak” nevezik – ez a központi csomópont, amely elindítja a szervek közötti öregedést.

Iniciátor molekulák példái

• GAS6 (TAM receptor ligand):

• Az életkorral felhalmozódik a plazmában és az aortában.
• Az endothel- és simaizomsejtek öregedését, gyulladást és az angiogenezis zavarát okozza.
• A GAS6-tal injektált egerek érrendszeri gyulladást, csökkent fizikai aktivitást és szöveti degenerációt mutattak.

• GPNMB:

• Emellett öregedési, gyulladásos, valamint csökkent sejtmigrációs és angiogenezis képességi markereket is okozott.
• Egereknél rontotta a motoros funkciókat és fokozta az érrendszeri gyulladást.

További megfigyelések

• Általános epigenetikai instabilitás;
• A mitokondriális funkció összehangolt csökkenése;
• Fehérjekomplexek átalakítása;
• Az öregedés korai jele a mellékvesékből származik.

Következtetés

A tanulmány kimutatta, hogy az érrendszeri szövetek az öregedés érzékelőiként és közvetítőiként működnek, a kiválasztott fehérjék (mint például a GAS6 és a GPNMB) pedig a szervek közötti öregedés molekuláris ágenseiként működnek.

Az így létrejövő öregedési proteomikai atlasz egy olyan erőforrás, amely új megközelítésekhez vezethet a biológiai kor diagnosztizálásában, az életkorral összefüggő betegségek megelőzésében és terápiájában.