A MUTYH génvariációk szisztematikus elemzése segít pontosabban felmérni a vastagbélrák kockázatát

A gének a szülőktől öröklődnek, és olyan tulajdonságokat határoznak meg, mint a szemszín és a magasság, valamint bizonyos betegségek kockázatát.

Bár a rákkal összefüggő gének, mint például a BRCA1 és a TP53, viszonylag ismertek, a legtöbb variáns a bizonytalan klinikai jelentőségű variánsok kategóriájába tartozik.

Jelenleg egy családi kórtörténettel rendelkező személynek csak korlátozott esélye van arra, hogy genetikai szűrőadatait felhasználva meghatározza a legtöbb betegség kockázatát.

Jacob Kitzman laboratóriumának, a Michigani Egyetem Orvosi Karának friss tanulmánya új nyomokat tár fel a vastagbélrákkal összefüggő MUTYH gén variánsaival kapcsolatos kockázatokról, amelynek normális funkciója a DNS javítása. A tanulmány az American Journal of Human Genetics című folyóiratban jelent meg.

A MUTYH variánsai rendellenes növedékek kialakulását okozhatják a szervezetben, különösen a vastagbélben, növelve a halálos vastagbélrák kockázatát.

Ezek a variánsok meglehetősen gyakoriak: az Egyesült Államokban minden 50. emberből egy hordozza a gén kockázati variánsait.

„Nagyon fontos azonosítani azon emberek alcsoportját, akiknél örökletes családi kockázati tényező áll fenn, mert számukra a megelőzés életmentő lehet” – mondta Kitzman, az emberi genetika docense.

Nem minden variáns, vagy mutáció egyforma.

A nonszensz variánsok azok, amelyek "megbontják" a gént, míg a szinonim variánsoknak nincs hatásuk, és jóindulatúak.

Az úgynevezett misszensz variánsok akkor fordulnak elő, amikor a DNS-szekvenciában bekövetkező változás egy másik fehérje termelődését eredményezi.

Ezen variánsok tanulmányozásához ahelyett, hogy egyszerre csak egy variánst tartalmazó sejt- vagy állatmodelleket hoztak volna létre, és az esetleges funkcionális változásokat vizsgálták volna, a csapat egy vegyes modellt alkalmazott, létrehozva az összes lehetséges MUTYH variánst, így egy 10 941 variánsból álló könyvtárat alkotva.

Ezután egy DNS-javító rendszer riportert használtak az egyes variánsok funkciójának szisztematikus mérésére.

„Alapvetően egy oxidatív károsodásérzékelőt helyeztünk a cellákba, amely zölden világít, ha a javítás jól halad, és nem világít zölden, ha a javítási funkció károsodott” – magyarázta Kitzman.

Ezután két kategóriába sorolták a sejteket: funkcionális és nem funkcionális.

Ezzel a módszerrel egyértelműen el tudták különíteni a nonszensz variánsokat a szinonim (néma) variánsoktól.

Számos olyan missense variánst is jellemeztek, amelyek a középső tartományba estek, és a hatások a funkcionalitás folytonosságán helyezkedtek el.

Továbbá megerősítették ezen MUTYH-mutációk klinikai jelentőségét azáltal, hogy összehasonlították azokat a Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (NCBI) ClinVar adatbázisával, amely a genetikai vizsgálatok során felfedezett és klinikusok által felülvizsgált variánsokat tartalmazza.

„Kiderült, hogy a MUTYH gén egyes mutációi gyakoriak az emberi populációkban, és patogenitásukat tökéletesen kimutatta a tesztünk” – mondta Kitzman.

Például az egyik, a közbenső tartományba tartozó variáns egy olyan klinikai variánsnak felel meg, amely a polipfejlődés későbbi kezdetéről és enyhébb formájáról ismert.

Amellett, hogy további bizonyítékokat szolgáltat arról, hogy mit is jelentenek valójában a bizonytalan jelentésű változatok, Kitzman megjegyzi, hogy ez a fajta funkcionális elemzés segíthet az embereknek abban, hogy genetikai információik alapján megalapozottabb döntéseket hozzanak a betegségek megelőzésével kapcsolatban.

„A genetikai vizsgálatok egyre gyakoribbak, és bár el tudjuk olvasni a betűket egy könyvben, nem tudjuk, hogyan alakítsuk át őket szavakká és mondatokká, és hogyan értsük meg, mit jelentenek ezek a mondatok” – mondta Kitzman.

„Továbbra is finanszíroznunk kell az alapkutatásokat ahhoz, hogy valódi előnyöket realizáljunk, például a genetikai tesztek eredményeiből a rákkockázat értelmezésének képességét, ami életmentő megelőzéshez vezethet.”