Egy tanulmány azonosított egy genetikai kapcsolót, amely segít a leukémia sejteknek elkerülni a kemoterápiát

Tudósok leírtak egy molekuláris trükköt, amely lehetővé teszi az akut mieloid leukémia (AML) gyakori kiújulását a kezelés után. A Blood Cancer Discovery folyóiratban megjelent új tanulmány szerint a relapszus során egyes betegeknél aktiválódik a RUNX1 gén „alternatív programja”: a RUNX1C izoforma az, ami hirtelen megemelkedik, beindítva a BTG2 gént, és nyugalmi állapotba hozva a leukémia sejteket, olyan állapotba, amelyben a kemoterápiás gyógyszereknek szinte nincs hatásuk. A RUNX1C blokkolásával (antiszensz oligonukleotidokkal) és a standard kemoterápia egyidejű alkalmazásával a kutatók képesek voltak „felébreszteni” a sejteket és növelni a kezeléssel szembeni érzékenységüket – tenyészetekben és egerekben.

A tanulmány háttere

Az akut mieloid leukémia (AML) továbbra is a kiújulások betegsége: még a sikeres indukciós kemoterápia után is a betegek jelentős része visszaesést tapasztal. Az egyik fő magyarázat a leukémia őssejtekre (LSC-kre) jellemző egyes sejtek nyugalmi (csendes) állapotában való „elrejtőzése”. Míg az osztódó blasztsejtek elpusztulnak, a lassú és szunnyadó klónok túlélik a lefolyást, és újraindítják a tumort. A nyugalmi állapot molekuláris kapcsolóinak megértése kulcsfontosságú a gyógyszerrezisztencia leküzdéséhez.

A RUNX1 központi szerepet játszik a vérképzés transzkripciós szabályozásában – de nem egyetlen fehérje, hanem alternatív promóterekből és splicingból létrejövő izoformák családja. Emberben a RUNX1C izoformát a „disztális” P1 promóter kódolja, míg a RUNX1A/1B izoformákat a „proximális” P2; az izoformák eloszlása a fejlődési stádiumtól és a sejttípustól függ. Az izoformák összetétele radikálisan megváltoztathatja a sejtek viselkedését – a törzsszerűség megőrzésétől az onkogén tulajdonságokig –, de a RUNX1C specifikus hozzájárulása az AML relapszusához és a kemorezisztenciához továbbra sem tisztázott.

Ezzel párhuzamosan adatok gyűltek a BTG/Tob antiproliferatív fehérjék családjáról (különösen a BTG2-ről), amelyek a CCR4-NOT komplexhez kötődve felgyorsítják a mátrix RNS-ek "dehidratációját" (deadenilációját), csökkentve stabilitásukat és globálisan elnyomva a fehérjeszintézist. Az immunrendszerben a BTG1/BTG2 segít fenntartani a sejtek nyugalmi állapotát; logikus feltételezni, hogy hasonló mechanizmusok képesek "altatni" a rákos sejteket, megvédve őket a citosztatikumoktól. A RUNX1 izoformák és a BTG2, valamint az AML-ben alvó fenotípus közötti közvetlen kapcsolat azonban egészen a közelmúltig hipotézis maradt.

Egy másik hiányosság módszertani jellegű. Az AML-ben végzett legtöbb expressziós vizsgálat a teljes génszintet figyelembe vette, anélkül, hogy különbséget tett volna az izoformák között, és ritkán elemzett párosított „kezelés előtti → relapszus” mintákat ugyanazon betegeknél. Egy ilyen terv kritikus fontosságú, ha a relapszust nem a „génnyereség”, hanem a promóter/izoforma váltás váltja ki az epigenetikai eltolódások hátterében. Ennek a hiányosságnak a pótlása azt jelenti, hogy célpontokat kell találni az izoforma-specifikus terápiához (pl. RNS-célzott oligonukleotidok), amelyek „felébreszthetik” a szunnyadó sejteket, és sebezhetővé tehetik azokat a kemoterápiával szemben.

Ennek fényében a Blood Cancer Discovery folyóiratban megjelent új tanulmány azt vizsgálja, hogy a relapszusos AML-ben van-e epigenetikus „kattanás” a RUNX1 génben a RUNX1C felé történő eltolódással, illetve hogy a RUNX1C és a BTG2 alkot-e egy olyan tengelyt, amely nyugalmi állapotba hozza a sejteket és növeli a gyógyszerrezisztenciát. A szerzők párosított „terápia előtti/relapszus” mintákat, RNS izoforma-analízist, funkcionális vizsgálatokat és izoforma-specifikus antiszensz oligonukleotidokat használnak – nemcsak a nyugalmi állapot leírására, hanem annak visszafordíthatóságának és farmakológiai sebezhetőségének tesztelésére is.

Hogyan jutottunk idáig?

A szerzők szokatlan megközelítést alkalmaztak: ugyanazon betegek leukémia mintáit hasonlították össze a kezelés előtt és a relapszus idején, RNS-izoformákat elemezve, és nem csak a „teljes” génexpressziót. Ez a párosított elrendezés lehetővé tette számukra, hogy lássák, hogy amikor a betegség visszatér, nem csak a RUNX1 szintje változik, hanem az izoformáinak aránya is – a RUNX1C az, ami megemelkedik. Ezzel párhuzamosan a csapat ellenőrizte, mi történik a mechanizmusban: azonosítottak egy „kapcsolót” a DNS-en (a RUNX1 szabályozó régió metilációja), a RUNX1C célpontját – a BTG2 gént –, valamint a funkcionális következményeket – a sejtek nyugalmi állapotát és a gyógyszerrezisztenciát.

• Izoforma számít. A RUNX1 számos variánsban létezik; egyensúlyhiányukat régóta gyanítják hematológiai betegségekben, de a RUNX1C szerepét az AML relapszusában egyértelműen bizonyították a klinikai anyagok.
• Epigenetikus „kattanás”. Relapszus esetén egy metiljel jelenik meg a RUNX1 szabályozó zónájában, aminek következtében a tumorsejtek „átállnak” a RUNX1C termelésére.
• RUNX1C→BTG2 tengely. A RUNX1C aktiválja a BTG2-t, egy ismert növekedési szupresszort, amely gátolja a transzkripciós-transzlációs folyamatokat és elősegíti a szunnyadó fenotípust. Ebben a módban a sejtek szinte nem osztódnak – és „átcsúsznak” a kemoterápia alatt.

Amit a kísérletek mutattak

• Betegeknél (omika): a párosított mintákban a terápia előtt és a relapszus idején a RUNX1C szintje következetesen emelkedett volt; a BTG2 és a nyugalmi állapotbeli jellemzők ezzel együtt emelkedtek.
• In vitro: a RUNX1C erőltetett expressziója az AML-sejteket kevésbé érzékennyé tette számos kemoterápiás gyógyszerrel szemben; a RUNX1C kiütése/leütése helyreállította az érzékenységet.
• Egereknél a standard kemoterápiához adott anti-RUNX1C ASO csökkentette a tumorterhelést: a sejtek „felébredtek a hibernációból”, elkezdtek osztódni – és sebezhetővé váltak a gyógyszerekkel szemben.

Miért fontos ez?

Az AML relapszusának klasszikus képe a klonális forrássejtek „túlélése” a kezelés után, gyakran lassú és szunnyadó formában, amelyre a citosztatikumok gyenge irritáló hatást gyakorolnak. Az új munka azonosítja ennek a szunnyadásnak egy specifikus molekuláris karját – a RUNX1C→BTG2 tengelyt –, és bemutatja, hogy ez farmakológiailag befolyásolható az RNS izoformák szintjén. Ez egy elmozdulás a „gyorsan osztódó sejtek elpusztítása” stratégiáról a „felébresztés és elpusztításuk” stratégiára.

Mit változtathat ez a gyakorlatban?

• Új célpont: a RUNX1C, mint terápiás célpont relapszusos/kemorezisztens AML-ben. Antiszensz oligonukleotid (ASO) vagy más RNS-célzott technológiák alkalmazása.
• „ASO + kemo” kombinációk. A cél a ciklus szinkronizálása: a sejtek nyugalmi állapotból való kilépése és a maximális sérülékenység fázisában történő kezelése.
• Szelekciós biomarkerek: A RUNX1C/BTG2 emelkedés és a RUNX1 szabályozó metilációja relapszusban a betegek rétegzésének és kockázatmonitorozásának lehetséges jelöltjei.

Kontextus: Amit már tudtunk a RUNX1-ről és a BTG2-ről

• A RUNX1 kulcsfontosságú transzkripciós faktor a vérképzésben; az onkohematológiában paradox módon viselkedhet szupresszorként vagy onkogénként – a kontextus és az izoforma sokat dönt.
• A BTG2 egy növekedési/differenciálódási szupresszor és stresszjelző mediátor; aktiválása gyakran a sejtciklus lassulásához és „nyugalmi állapothoz” vezet – ami normál körülmények között előnyös, daganatokban pedig segít a terápia stresszének túlélésében.

Korlátozások, amelyeket szem előtt kell tartani

• Út a klinikára. Az ASO onkohematológiai irányvonala még csak most formálódik; biztonságossági/beadási vizsgálatokra és kemoterápiával kombinált pontos kezelésekre van szükség.
• Az AML heterogenitása. Nem minden betegnél alakul ki relapszus a RUNX1C→BTG2 tengelyen keresztül; validált panelekre lesz szükség azoknak a kiválasztásához, akiknél a „kapcsoló” valóban bekapcsolt állapotban van.
• Eredmények bizonyítékai: Eddig sejteken/egereken és betegek molekuláris profilalkotásán igazolták; klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy a túlélési előnyökről beszélhessünk.

Mi a következő lépés?

• ASO fejlesztése RUNX1C-hez és ébresztő-és-ölő protokollok kemoterápiás fázisokkal.
• Biomarkerek (RUNX1C, BTG2, RUNX1 metiláció) klinikai vizsgálata a szunnyadó rezisztencia korai kimutatására.
• Az izoforma onkológia túlmutat az AML-en: azt vizsgálja, hogy hasonló izoforma „kapcsolók” rejtőznek-e más vérképzőszervi rákos megbetegedésekben és szilárd tumorokban.

Forrás: Han C. et al. Egy izoforma-specifikus RUNX1C-BTG2 tengely irányítja az AML nyugalmi állapotát és a kemorezisztenciát. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327