Az új mRNS-alapú terápia ígéretesnek tűnik a szív regenerációjában szívroham után

A szívroham továbbra is a halálozás és a rokkantság egyik vezető oka világszerte. A szívizomsejtek – a szívizomsejtek – folyamatos pusztulása és a szív korlátozott regenerációs képessége gyakran krónikus szívelégtelenséghez vezet. A jelenlegi kezelési stratégiák kezelik a tüneteket, de nem fordítják vissza a mögöttes károsodást.

A Temple Egyetem Lewis Katz Orvostudományi Karának kutatói most egy új stratégiát azonosítottak, amely segíthet a sérült szívszövet helyreállításában egy fontos fejlődési gén marker újraaktiválásával.

A Theranostics folyóiratban megjelent tanulmányban Dr. Raj Kishore, a Laura H. Carnell professzor, a Vera J. Goodfriend Kardiovaszkuláris Tudományok Tanszékének tagja és a Temple Öregedési és Szív- és Érrendszeri Betegségek Felfedezési Központjának tagja által vezetett multidiszciplináris csapat leírja, hogyan képes a szintetikus módosított hírvivő RNS (modRNS) segítségével juttatott PSAT1 gén serkenteni a szívizom regenerálódását és javítani a szívműködést szívroham után.

Ez a tanulmány fontos lépést jelent a szívkoszorúér-betegség regeneratív kezeléseinek fejlesztésében.

„A PSAT1 egy olyan gén, amely a fejlődés korai szakaszában magas szinten expresszálódik, de a felnőtt szívben gyakorlatilag inaktívvá válik” – mondta Dr. Kishore. „Meg akartuk vizsgálni, hogy a gén újraaktiválása felnőtt szívszövetben elősegítheti-e a sérülés utáni regenerációt.”

A hipotézis tesztelésére a kutatók PSAT1-modRNS-t szintetizáltak, és közvetlenül egy szívroham után felnőtt egerek szívébe injektálták. A cél az volt, hogy felébresszék a regeneratív jelátviteli utakat – konkrétan azokat, amelyek a sejtek túlélésével, proliferációjával és angiogenezisével kapcsolatosak –, amelyek a fejlődés során aktívak, de felnőttekben szunnyadó állapotban vannak.

Az eredmények lenyűgözőek voltak. A PSAT1-modRNS-t kapó egereknél a kontrollcsoporthoz képest jelentősen megnőtt a szívizomsejtek proliferációja, csökkent a szöveti hegesedés, javult az érképződés, valamint jelentősen javult a szívfunkció és a túlélés.

Mechanisztikusan kimutatták, hogy a PSAT1 aktiválja a szerinszintézis útvonalat (SSP), egy kulcsfontosságú metabolikus hálózatot, amely részt vesz a nukleotidszintézisben és a sejtek stresszrezisztenciájában. Az SSP aktivációja az oxidatív stressz és a DNS-károsodás csökkenéséhez vezetett, amelyek kulcsfontosságú tényezők a szívizomsejtek infarktus utáni pusztulásában.

További vizsgálatok kimutatták, hogy a PSAT1 transzkripciós szabályozása a YAP1 által történik, amely a regeneratív jelátvitel ismert hajtóereje. A PSAT1 viszont elősegíti a β-catenin, a szívizomsejtek sejtciklusának újbóli beilleszkedésében kritikus fontosságú fehérje nukleáris transzlokációját. Fontos kiemelni, hogy a tanulmány azt is kimutatta, hogy az SSP gátlása megszüntette a PSAT1 jótékony hatásait, kiemelve e jelátviteli útvonal központi szerepét a szívizom-javításban.

„Eredményeink azt mutatják, hogy a PSAT1 a sérülés utáni szívjavítás fő szabályozója” – magyarázta Dr. Kishore. „A PSAT1 modRNS általi aktiválása olyan regeneratív programokat tesz lehetővé a szívben, amelyek normális esetben nem állnak rendelkezésre a felnőtt szövetekben.”

A tanulmány számos következménnyel jár. A modRNS-technológia, amely a közelmúltban átalakította a vakcinafejlesztést, rugalmas és hatékony platformot biztosít olyan gének bejuttatására, mint a PSAT1, nagy specificitással és korlátozott mellékhatásokkal. Ezenkívül a vírusos génterápiákkal ellentétben a modRNS nem integrálódik a genomba, csökkentve a hosszú távú szövődmények kockázatát.

„Ez a tanulmány új terápiás perspektívát nyit a koszorúér-betegség kezelésében” – mondta Dr. Kishore. „Megnyitja az utat a sérült szervek regenerálására szolgáló mRNS-stratégiák további kutatása előtt.”

A kutatók a következő lépésben a PSAT1-alapú terápia biztonságosságának, tartósságának és optimalizálásának értékelését tervezik nagy állatmodellekben. Céljuk továbbá a génexpresszió időzítésének és lokalizációjának kontrolljának javítása is, amelyek kulcsfontosságúak a klinikai alkalmazások szempontjából.

„Bár ez a munka a preklinikai stádiumban van, transzformatív lépést jelent egy olyan terápia felé, amely nemcsak a szívelégtelenséget kezeli, hanem a szív belülről kifelé történő helyreállításával segít megelőzni azt” – tette hozzá Dr. Kishore.