Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Az APOE4 gén összefügg az Alzheimer-kór korai kialakulásával
Utolsó ellenőrzés: 02.07.2025
A Nature Medicine folyóiratban nemrégiben megjelent tanulmányban a kutatók az APOE4 (az apolipoprotein E4 rövidítése) homozigozitás Alzheimer-kórra (AD) gyakorolt hatását vizsgálták patológiai, klinikai és biomarker-elemzés segítségével. Megállapították, hogy az APOE4 homozigóták 55 éves kortól kezdődően AD-patológiát és emelkedett AD-biomarkerszintet mutatnak, ami az AD egy különálló változatát és a terápia új célpontját jelenti.
Az Alzheimer-kór (AD) ritka és gyakori genetikai variánsokkal is összefüggésbe hozható, amelyek hozzájárulnak a patogeneziséhez. Az olyan gének mutációi, mint az APP, PSEN1 és PSEN2, korai kezdetű autoszomális domináns AD-t (ADAD) okoznak, míg több más gén növeli a sporadikus AD kockázatát. Az APOE jelentős genetikai kockázati tényező, az APOE4 homozigótáknál szignifikánsan magasabb az AD-demencia életre szóló kockázata a heterozigótákhoz vagy a nem hordozókhoz képest. Az APOE4 homozigótáknál azonban a tünetek megjelenésének kiszámíthatóságát még nem vizsgálták alaposan. A genetikailag meghatározott AD-ben a patológiai, biomarker- és klinikai változások kiszámítható sorrendje információt nyújt az AD patofiziológiájáról. Bár korábbi tanulmányok vizsgálták az APOE biomarker-változásokra gyakorolt hatását, kevesen elemezték a géndózis hatását az AD biomarker-kategóriáira APOE4 homozigótáknál. Ezen genetikai hatások megértése segíthet az asztma egyénre szabott megelőzési stratégiáinak és kezelési megközelítéseinek kidolgozásában.
Ezért a tanulmány célja az APOE4 homozigozitású egyének patológiai, klinikai és biomarker-változásainak értékelése volt annak meghatározása érdekében, hogy ezek a betegségek besorolhatók-e a genetikailag meghatározott demencia egy különálló típusaként, amely potenciálisan az egyik leggyakoribb monogénes betegséget képviseli.
Ez a tanulmány két különálló emberi adatforrást használt:
- egy neuropatológiai vizsgálat, amely a Nemzeti Alzheimer-kór Koordinációs Központ (NACC) agydonoraitól származó adatokat használt fel (n = 3297), és
- öt klinikai kohorsz in vivo elemzése különböző biomarkerekkel (n = 10 039).
A vizsgálatban az NACC-ből származó, neuropatológiai vizsgálattal, APOE haplotípus adatokkal, klinikai vizsgálattal és a betegség kezdetének életkorával rendelkező személyek vettek részt. Ezenkívül öt klinikai kohorsz tartalmazott adatokat az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative-jéből, az A4-es vizsgálatból, az ALFA-vizsgálatból, a Wisconsin Alzheimer-kór Megelőzési Nyilvántartásából és az OASIS3-projektből. Ezek a kohorszok számos biomarkert lefedtek, különös tekintettel a preklinikai Alzheimer-kórra. A résztvevőknél minden rendelkezésre álló klinikai diagnózist és APOE haplotípus adatot felhasználtak.
Biokémiai elemzéshez biofluid méréseket végeztek 1665 résztvevőnél három helyszínen. Az Elecsys technológiát alkalmazták az agy-gerincvelői folyadék (CSF) Aβ1–42 és pTau181, valamint a SIMOA (single-molecule array) plazma pTau és NfL elemzésére. Az Aβ1–40 mérések három helyszínen nem álltak rendelkezésre, és az Aβ1–42 vagy Aβ1–40 arányokat sem vették figyelembe.
Agyi képalkotás céljából a hippokampusz térfogatát T1 súlyozott MRI-vel (mágneses rezonancia képalkotás) mérték 5108 résztvevőnél. Ezenkívül 7490 résztvevőnél amiloid PET (pozitronemissziós tomográfia) képalkotást végeztek különböző nyomjelzőkkel, és 1267 résztvevőnél flortaucipirrel végzett tau PET képalkotást végeztek.
Ezenkívül a vizsgálatban különféle statisztikai módszereket alkalmaztak, beleértve a chi-négyzet próbákat, a Kruskal-Wallis teszteket, a páros összehasonlításokat, a Kaplan-Meier túlélési analízist, a Cox regressziós modellt és a Welch t-próbát.
A boncolás utáni adatokban az APOE4 homozigóták minden korcsoportban következetesen magas vagy közepes pontszámokat mutattak az Alzheimer-kór neuropatológiájában bekövetkező változások tekintetében. Az in vivo biomarker-elemzés kimutatta, hogy az APOE4 homozigótáknál az APOE3 homozigótákhoz képest szignifikánsan magasabb volt az abnormális biomarkerek szintje 55 éves kortól kezdődően, és a kóros biomarker-szintek 65 éves korra szinte teljesen eltűntek.
Az APOE4 homozigótáknál az Alzheimer-kór (AD) tünetei, enyhe kognitív károsodás, demencia és halálozás korábban jelentkeznek az APOE3 homozigótákhoz képest. Az APOE4 homozigótáknál a tünetek megjelenési idejének kiszámíthatósága összehasonlítható a PSEN1 mutációval és Down-szindrómával rendelkező egyénekével.
Az APOE4 homozigótákban az AD biomarkerek korai rendellenességeket mutattak, az agy-gerincvelői folyadék (CSF) Aβ1–42 fehérjeszintjének és a Centiloid pontszámoknak az 50. életév előtti változásaival. A CSF és a plazma foszforilált tau (pTau) szintjének emelkedését az 50-es évek elején figyelték meg, körülbelül 10–15 évvel a tünetek megjelenése előtt. A neurofilament könnyűlánc fehérjeszintje meredeken emelkedett, ami neurodegenerációra utal, míg a hippocampális atrófia korábban kezdődött, ami az APOE4-hez kapcsolódó biomarkerek elkülönülő pályájára utal. Az integrált modellezés kiemelte az APOE4 homozigóták, az ADAD és a Down-szindróma biomarker-változásainak hasonlóságait, a hippocampális atrófiában pedig jelentős különbségeket figyeltek meg. Az AD demencia stádiumában a biomarker-változások nem mutattak szignifikáns különbséget az APOE haplotípusok között, ami a patológia konzisztenciájára utal a genotípustól és az életkortól függetlenül. Ezenkívül egyértelmű géndózis-hatásokat találtak az APOE3 és APOE4 heterozigótákban a neuropatológia, a kognitív változások, a halálozási életkor és a biomarker-profilok tekintetében.
Az APOE4 homozigóták nagyszabású elemzése ellenére a tanulmányt korlátozza a mintavételi kényelmi torzítás, az adatkészletek közötti változékonyság, a hiányzó Aβ1–40 adatok, a keresztmetszeti tervezés és a túlnyomórészt fehér résztvevői demográfiai adatok. A jövőbeli tanulmányok a sokszínű populációk bevonását fogják előtérbe helyezni, hogy teljes mértékben megértsék az APOE4 Alzheimer-kór kockázatára gyakorolt hatását.
Összefoglalva, a tanulmány meggyőző bizonyítékokat szolgáltat arra, hogy az APOE4 homozigóták az Alzheimer-kór egy különálló genetikai megnyilvánulását jelentik. Ennek a megállapításnak jelentős következményei vannak a közegészségügy, a hordozók genetikai tanácsadási gyakorlata és a jövőbeli kutatási kezdeményezések iránya szempontjából.