Örökletes foszfátdiabétesz (D-vitamin-rezisztens, hipofoszfatémiás, rachitis)

Az örökletes foszfátdiabétesz az örökletes rendellenességek heterogén csoportja, amely a foszfát- és D-vitamin-anyagcserét érinti. A hipofoszfátémiás angolkórt hipofoszfátémia, kalcium-felszívódási zavar és D-vitamin-rezisztens angolkór vagy osteomalacia jellemzi. A tünetek közé tartozik a csontfájdalom, a törések és a növekedési zavar. A diagnózis a szérumfoszfát, az alkalikus foszfatáz és az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin mérésével történik. A kezelés orális foszfátot és kalcitriolt foglal magában.

[ 1 ], [ 2 ]

A foszfát-diabétesz okai és patogenezise

A familiáris hipofoszfátámiás angolkór X-hez kötött domináns módon öröklődik. A sporadikus szerzett hipofoszfátámiás angolkór esetei néha jóindulatú mezenchimális daganatokkal (onkogén angolkór) társulnak.

A betegség a proximális tubuláris foszfát-reabszorpció csökkenésén alapul, ami hipofoszfátémiához vezet. Ez a rendellenesség a faktorkeringésnek köszönhető, és az oszteoblaszt működésének primer rendellenességeivel társul. A kalcium és a foszfát bélből történő felszívódása is csökken. A csontmineralizáció károsodása inkább az alacsony foszfátszintnek és az oszteoblaszt diszfunkciónak, mintsem az alacsony kalciumszintnek és a kalciumhiányos angolkórban megemelkedett mellékpajzsmirigyhormon-szintnek tudható be. Mivel az 1,25-dihidroxikolekalciferol (1,25-dihidroxi-D-vitamin) szintje normális vagy enyhén csökkent, gyanakodni lehet a D-vitamin aktív formáinak képződésének zavarára; a hipofoszfátémiának normális esetben emelkedett 1,25-dihidroxi-D-vitamin-szintet kellene okoznia.

A hipofoszfátémiás angolkór (foszfátdiabétesz) a proximális tubulusokban csökkent foszfátreabszorpció miatt alakul ki. Ez a tubuláris diszfunkció önmagában is megfigyelhető, az öröklődés típusa domináns, az X kromoszómához kapcsolódik. Ezenkívül a foszfátdiabétesz a Fanconi-szindróma egyik összetevője.

A paraneoplasztikus foszfát-diabéteszt a tumorsejtek által termelt mellékpajzsmirigy-hormon-szerű faktor okozza.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A foszfát-diabétesz tünetei

A hipofoszfátémiás angolkór számos rendellenességben manifesztálódik, az aszimptomatikus hipofoszfátémiától a fejlődési nehézségeken és alacsony termeten át a súlyos angolkór vagy osteomalacia klinikai tüneteiig. A gyermekeknél a tünetek általában eltérőek, miután elkezdenek járni, görbe lábakkal és egyéb csontdeformitásokkal, áltörésekkel, csontfájdalommal és alacsony termettel. Az izmok tapadási helyén kialakuló csontkinövések korlátozhatják a mozgást. A gerincoszlop vagy a medencecsontok rachitikus elváltozásai, a zománchibák és a spazmofília, amelyek a D-vitamin-hiányos angolkórban alakulnak ki, ritkán figyelhetők meg hipofoszfátémiás angolkórban.

A betegeknél ellenőrizni kell a szérum kalcium-, foszfát-, alkalikus foszfatáz-, 1,25-dihidroxi-D-vitamin- és GPT-szintjét, valamint a vizelettel történő foszfátürítést. Hipofoszfátémiás angolkór esetén a szérum foszfátszintje alacsony, de a vizelettel történő foszfátürítés magas. A szérum kalcium- és PTH-szintje normális, de az alkalikus foszfatáz gyakran emelkedett. Kalciumhiányos angolkór esetén hipokalcémia áll fenn, a hipofoszfatémia hiányzik vagy enyhe, és a vizelettel történő foszfátürítés nem emelkedett.

A hipofoszfatémiát már újszülöttnél is kimutatják. Az élet 1-2. évében a betegség klinikai tünetei alakulnak ki: növekedési retardáció, az alsó végtagok kifejezett deformitása. Az izomgyengeség mérsékelt vagy hiányzik. Aránytalanul rövid végtagok jellemzőek. Felnőtteknél fokozatosan alakul ki osteomalacia.

A mai napig 4 típusú örökletes rendellenességet írtak le a hipofoszfátémiás angolkórban.

I. típusú - X-kromoszómához kötött hipofoszfatémia - D-vitamin-rezisztens angolkór (hipofoszfátémiás tubulopathia, familiáris hipofoszfatémia, örökletes foszfátvese-diabétesz, vese-foszfát-diabétesz, familiáris perzisztáló foszfát-diabétesz, vese tubuláris angolkór, Albright-Butler-Bloomberg szindróma) - a vese proximális tubulusaiban csökkent foszfát-reabszorpció által okozott betegség, amely hiperfoszfaturia, hipofoszfatémia és a normál D-vitamin-dózisokkal szemben rezisztens angolkórszerű változások kialakulásában nyilvánul meg.

Feltételezik, hogy X-kromoszómához kötött hipofoszfátámiás angolkór esetén az 1-α-hidroxiláz aktivitás foszfát általi szabályozása károsodott, ami a D-vitamin metabolitjának, az 1,25(OH)2D3-nak a szintézisének zavarára utal. Az 1,25(OH)2D3 koncentrációja a betegekben nem csökken megfelelően a hipofoszfátémia fennálló mértékéhez képest.

A betegség 2 éves kor előtt jelentkezik. A legjellemzőbb tünetek a következők:

• növekedési retardáció, zömökség, nagy izomerő; a maradó fogakban nincs zománchipoplázia, de a pulpaüreg tágulása előfordul; alopecia;
• hipofoszfatémia és hiperfoszfaturia normális vérkalciumszinttel és fokozott alkalikus foszfatáz aktivitással;
• a lábak kifejezett deformációi (a járás kezdetével);
• Röntgenfelvételeken angolkórszerű változások láthatók a csontokban - széles diafízis a kéregréteg megvastagodásával, durva trabekuláris mintázat, csontritkulás, alsó végtagok vagus deformitása, késleltetett csontképződés; a csontváz teljes kalciumtartalma megnő.

A sav-bázis egyensúly és a plazma elektrolittartalmának zavara nem észlelhető. A vér mellékpajzsmirigyhormon-szintje normális. A vérszérum szervetlen foszforszintje 0,64 mmol/l-re vagy az alá csökkent (a normál érték 1,29-2,26 mol/l). A vérszérum kalciumtartalma normális.

A foszfát-reabszorpció a vesékben 20-30%-ra vagy kevesebbre csökken, a foszfor kiválasztása a vizelettel napi 5 g-ra nő; az alkalikus foszfatáz aktivitása megnő (a normálishoz képest 2-4-szeresére). A hiperaminoaciduria és a glükózuria nem jellemző. A kalcium kiválasztása változatlan.

A D-vitamin bevezetésére adott reakció alapján a foszfát-diabétesznek 4 klinikai és biokémiai változata van. Az első változatban a szervetlen foszfátok tartalmának növekedése a vérben a terápia során a vesetubulusokban fokozott reabszorpcióval jár, a másodikban a foszfátok reabszorpciója fokozódik a vesékben és a belekben, a harmadikban a fokozott reabszorpció csak a belekben fordul elő, a negyedikben pedig a D-vitaminnal szembeni érzékenység jelentősen megnő, így még a viszonylag kis D-vitamin-dózisok is mérgezés jeleit okozzák.

A II. típus – a hipofoszfátémiás angolkór egyik formája – autoszomális domináns öröklődésű, nem X-kromoszómához kötött betegség. A betegségre a következők jellemzőek:

• a betegség kezdete 1-2 éves korban;
• a lábak görbülete a járás megkezdésével, de a magasság változása nélkül, erős testalkat, csontvázdeformitások;
• hipofoszfatémia és hiperfoszfaturia normál kalciumszinttel és az alkalikus foszfatáz aktivitásának mérsékelt növekedésével;
• Radiológiailag: enyhe angolkór jelei, de kifejezett osteomalaciával.

Az elektrolit-összetételben, a sav-bázis egyensúlyban, a mellékpajzsmirigyhormon-koncentrációban, a vér aminosav-összetételében, a kreatininszintben vagy a szérum reziduális nitrogéntartalmában nem figyeltek meg változást. A vizeletben bekövetkező változások nem jellemzőek.

III. típus - autoszomális recesszív D-vitamin-függőség (hipokalcémiás angolkór, osteomalacia, hipofoszfátémiás D-vitamin-függő angolkór aminoaciduriával). A betegség oka az 1,25(OH)2D3 képződésének zavara a vesékben, ami a kalcium felszívódásának zavarához vezet a bélben, és a D-vitamin közvetlen hatásának zavarához specifikus csontreceptorokra, hipokalcémiához, hiperaminoaciduriához, másodlagos hiperparatireózishoz, a foszfor-reabszorpció zavarához és hipofoszfatémiához.

A betegség 6 hónapos és 2 éves kor között kezdődik. A legjellemzőbb tünetek a következők:

• ingerlékenység, hipotenzió, görcsök;
• hipokalcémia, hipofoszfatémia, hiperfoszfaturia és az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése a vérben. Megnövekedett mellékpajzsmirigyhormon-koncentráció a plazmában, generalizált aminosavvizelés és a vizelet savasságának zavara, néha zavara is megfigyelhető;
• késői járáskezdet, alacsony termet, súlyos, gyorsan kialakuló deformitások, izomgyengeség, zománchypoplasia, fogászati rendellenességek;
• A röntgenvizsgálat a hosszú csöves csontok növekedési zónáiban súlyos rachitikus elváltozásokat, a kéregréteg elvékonyodását és csontritkulásra való hajlamot mutat. A sav-bázis egyensúlyban és a reziduális nitrogéntartalomban nincs változás, de a vérben az l,25(OH)2D3 koncentrációja meredeken csökken.

IV. típusú – D3-vitamin-hiány – autoszomális recesszív módon öröklődik vagy sporadikusan fordul elő, és túlnyomórészt lányokat érint. A betegség kezdete kora gyermekkorban megfigyelhető; jellemzői:

• a lábak görbülete, a csontváz deformációja, görcsök;
• gyakori alopecia és néha fogászati rendellenességek;
• Radiológiailag különböző fokú rachitikus változásokat észlelnek.

Foszfát-diabétesz diagnózisa

Az egyik olyan marker, amely lehetővé teszi a foszfátdiabétesz gyanúját, a D-vitamin standard dózisainak (2000-5000 NE/nap) hatástalansága angolkórban szenvedő gyermeknél. Ugyanakkor a korábban a foszfátdiabétesz megnevezésére használt „D-vitamin-rezisztens angolkór” kifejezés nem teljesen helytálló.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

A foszfát-diabétesz laboratóriumi diagnosztikája

Hipofoszfátémiás angolkórban szenvedő betegeknél hiperfoszfaturia és hipofoszfatémiát észlelnek. A vérben a mellékpajzsmirigy-hormon tartalma változatlan vagy megemelkedett. Egyes betegeknél a tubuláris hámsejtek érzékenysége csökken a mellékpajzsmirigy-hormonnal szemben. Néha az alkalikus foszfatáz aktivitása megnő. Hipokalcémiát figyelnek meg a nem megfelelő dózisú foszforkészítményekkel kezelt betegeknél.

A foszfát-diabétesz instrumentális diagnosztikája

A csontok röntgenvizsgálata széles metafízist, a csőcsontok kéregrétegének megvastagodását mutatja. A csontok kalciumtartalma általában emelkedett.

A foszfát-diabétesz differenciáldiagnózisa

Szükséges megkülönböztetni az örökletes foszfát-diabéteszt a D-vitamin-hiány okozta angolkórtól, amely jól reagál a komplex kezelésre, a de Toni-Debre-Fanconi szindrómától és a krónikus veseelégtelenségben előforduló oszteopátiától.

Ha a foszfát-diabétesz tünetei először jelentkeznek felnőttkorban, gyanakodni kell az onkogén hipofoszfátámiás oszteomaláciára. A paraneoplasztikus szindróma ezen változata számos daganatban megfigyelhető, beleértve a bőrdaganatokat is (többszörös diszpláziás anyajegyek).

[ 10 ], [ 11 ]

Foszfát-diabétesz kezelése

A kezelés magában foglalja a foszfát orális adagolását 10 mg/kg dózisban, naponta négyszer, semleges foszfátoldat vagy tabletta formájában. Mivel a foszfát hyperparathyreosis-t okozhat, a D-vitamint kalcitriol formájában adják, kezdve 0,005-0,01 mcg/kg dózissal orálisan naponta egyszer, majd fenntartó dózisként 0,015-0,03 mcg/kg dózisban orálisan naponta egyszer. A foszfátszint emelkedik, az alkalikus foszfatázszint csökken, az angolkór tünetei megszűnnek, és a növekedési ütem fokozódik. A hiperkalcémia, a hiperkalciuria és a csökkent vesefunkcióval járó nephrocalcinosis bonyolíthatja a kezelést. Onkogén angolkóros felnőtt betegeknél drámai javulás következik be a kissejtes mezenchimális tumor eltávolítása után, amely egy humorális faktort termel, amely csökkenti a foszfát-reabszorpciót a vesék proximális tubulusaiban.

A foszfát-diabétesz kezelését ajánlott foszforkészítmények (1-2 g/nap) bevezetésével kezdeni, majd D-vitamin alkalmazásával folytatni. Ez a módszer lehetővé teszi a hatás elérését mérsékelt dózisú D-vitamin bevezetésével. Kezdő adagja napi 20 000-30 000 NE. 4-6 hét elteltével napi 10 000-15 000 NE-vel emelik, amíg a vér foszforszintje normalizálódik, az alkalikus foszfatáz aktivitása csökken, az alsó végtagok csontjaiban jelentkező fájdalom megszűnik, és a csontszövet szerkezete helyreáll. Kötelező a kalcium vizelettel történő kiválasztásának monitorozása (Sulkovich-teszt). A mérgezési tünetek hiánya és a kalcium kis mennyiségű vizelettel történő kiválasztása a D-vitamin adagjának növelésére utal. A legtöbb esetben a D-vitamin optimális adagja 100 000-150 000 NE/nap. A D-vitamin difoszfonáttal (xidifon) vagy Albright-keverékkel (napi 80 ml keverékoldat 5 adagban) történő kombinációja javasolt. A csontrendszer durva deformációinak jelenléte ortopédiai kezelés (végtagok immobilizálása) indikációjaként szolgál.

Az I. és II. formában előforduló foszfát-diabétesz életre szóló prognózisa kedvező. A II. formában szenvedő felnőtteknél gyakorlatilag nincsenek csontvázdeformitások. A D-vitaminnal történő folyamatos, élethosszig tartó kezeléssel a III. és IV. formában az életre szóló prognózis és az ásványianyag-anyagcsere normalizálódása kedvező.