Nexavar

A Nexavar egy olyan gyógyszer, amely gátolja a tumorsejtek szaporodását.

A gyógyszer szorafenib nevű összetevőt tartalmaz, amely számos, a kináz alkategóriába tartozó enzim hatását lassítja. Ezek közé tartoznak az intracelluláris kinázok, valamint a sejtfelszínen található kinázok (BRAF és c-CRAF FLT-3-mal, valamint KIT VEGFR-1, -2 és -3-mal, valamint RET PDGFR-β-val). Számos kináz, amelynek hatását a szorafenib lassítja, részt vesz a jelek neoplasztikus sejtekhez történő továbbításában, valamint az angiogenezis és az apoptózis folyamataiban.

Jelzések Nexavara

Széles körben elterjedt vesesejtes karcinóma kezelésére használják. Például a gyógyszert a betegség progresszív formája esetén írják fel olyan betegeknél, akiknél a korábbi interferon-α vagy IL-2 terápia nem segített.

Ezenkívül hepatocelluláris karcinómára is alkalmazzák (mint a választott gyógyszer erre a patológiára).

[ 1 ], [ 2 ]

Kiadási űrlap

A terápiás szer tablettákban szabadul fel - 28 darab buborékcsomagolásban. Egy dobozban 4 csomag található.

Gyógyszerhatástani

A vizsgálatok során kimutatták, hogy a szorafenib gátolja az emberi májsejtes karcinómát, a vesesejtes karcinómát és néhány más emberi tumor xenograftot tímusz-ablált egerekben.

A vesesejtes karcinóma és a májrák modelljei csökkent angiogenezist mutatnak a tumorszövetben és fokozott apoptózist a tumorsejtekben. A májrák modellben a szorafenib a tumorsejtekbe irányuló jelátvitel csökkenését is kimutatta.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikája

A szorafenib orális adagolását követően a biohasznosulás körülbelül 38-49%. A felezési idő 25-48 óra.

A szorafenib 7 napos ciklusban történő ismételt beadása után a gyógyszer felhalmozódása a szervezetben 2,5-7-szeresére nő (a tabletta egyszeri beadásához képest). A gyógyszer egy hetes folyamatos alkalmazása során a szorafenib egyensúlyi szérumszintje érhető el (a Cmax és Cmin aránya kisebb, mint 2).

Orális adagolás után a szorafenib Cmax értékei 3 óra elteltével figyelhetők meg. Mérsékelt zsírtartalmú étellel történő bevétel esetén a gyógyszer biohasznosulása szinte változatlan marad, de zsíros étellel történő bevétel esetén 29%-kal csökken (az üres gyomorra történő bevételhez képest).

0,4 g-nál nagyobb dózis alkalmazása a szérum Cmax és AUC nemlineáris növekedését eredményezi (a kapott értékek alacsonyabbak, mint a lineáris kinetika esetén várható értékek).

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szorafenib 99,5%-ban fehérjévé szintetizálódott.

A szorafenib oxidációját a májban a CYP3 A4 elem végzi. Ezzel egyidejűleg az UGT1 A9 glükuronidációt is okoz. Figyelembe kell venni, hogy a gyomor-bél traktusban a gyógyszerkonjugátumokat bakteriális glükuronidáz hatása bontja le, aminek következtében a nem konjugált hatóanyag újra felszívódik (a neomicinnel együtt történő alkalmazás csökkenti a nem konjugált elem képződését a gyomor-bél traktusban, aminek következtében a gyógyszer átlagos biohasznosulása 54%-kal csökken).

A gyógyszeroldat (0,1 g-os dózis) orális beadása után az anyag körülbelül 96%-a ürült 14 napon belül (77% a belekben, 19% a veséken keresztül származékok formájában). A gyógyszer körülbelül 51%-a változatlan formában ürül ki - csak a belekben (a vizeletben nem figyelhető meg változatlan komponens).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adagolás és beadás

Csak olyan orvosok végezhetnek kezelést a daganatellenes szerek alkalmazásában, akik tapasztalattal rendelkeznek.

A szükséges napi adag 0,8 g gyógyszer (2 db 0,2 g-os tabletta, naponta kétszer). A gyógyszert nem szabad zsírban gazdag étellel bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, bőséges tiszta vízzel lemosni.

A kezelési ciklus időtartamát az orvos választja ki, figyelembe véve a toleranciát és a gyógyászati hatást. Erős toxikus tünetek esetén a gyógyszert leállítják; gyenge vagy közepes negatív megnyilvánulások esetén a gyógyszer adagját csökkentik, vagy a kezelést egy ideig leállítják.

Szükség esetén a napi adag 0,4 g-ra csökkenthető, amelyet 2 adagra osztanak.

A toxicitási indikátor súlyosságát figyelembe véve az adagot a következő sémák szerint módosítják:

• Az epidermális toxicitás első foka – a terápia a gyógyszeradag módosítása nélkül folytatódik; további tüneti szereket írnak fel;
• 2. fok (1. epizód) - a gyógyszer napi adagja 0,4 g-ra csökken, és tüneti intézkedéseket is előírnak. Ha a toxikus tünetek 28 nap után eltűnnek, vagy az 1. toxicitási fokra csökkennek, az adag 0,8 g-ra emelkedik. Ha nincs hatás, a terápiát leállítják, amíg a tünetek meg nem szűnnek, vagy az 1. fokra nem gyengülnek. Ezután a kezelést napi 0,4 g-os adaggal folytatják (28 napos ciklus). Ha nincs toxicitás, vagy annak 1. foka, az adag 0,8 g-ra emelkedik;
• 2. fok (2/3 epizód) – az adagot az 1. epizód esetén alkalmazott séma szerint változtatják, de a helyreállítás során határozatlan ideig 0,4 g-os adagot kell alkalmazni;
• 2. fokozat (4. epizód) – a beteg állapotát és a kezelésre adott személyes válaszát figyelembe véve a szorafenib adását abba kell hagyni;
• 3. fokozat (1. epizód) – azonnal tüneti intézkedéseket tesznek, és a szorafenib adagolását 7+ napra leállítják (amíg a toxicitás jelei 1. fokozatra nem gyengülnek, vagy teljesen el nem tűnnek). Ezt követően a kezelést 0,4 g-os dózisban (28 napos adag) folytatják, majd később, ha a toxicitás nem fokozódik 1. fokozatnál, vagy egyáltalán nem jelentkezik, az adagot 0,8 g-ra emelik;
• 3. fok (2. epizód) – az adagot az 1. epizód során alkalmazott kezelési módban megváltoztatják, de a kezelési ciklus helyreállítása során a napi 0,4 g-os adagot határozatlan ideig veszik be;
• 3. fokozat (3. epizód) – a Nexavar-kezelés teljes leállítása szükséges.

Veseelégtelenségben szenvedő vagy veseelégtelenség kockázati tényezőivel rendelkező egyéneknek a gyógyszer szedése alatt ellenőrizniük kell az EBV-szintjüket.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Terhesség Nexavara alatt történő alkalmazás

A szorafenib károsította a reprodukciós aktivitást állatoknál (nemtől függetlenül) a vizsgálatok során.

A gyógyszer terhesség alatti megfelelő vizsgálatát nem végezték el. Az állatkísérletekből származó információk a gyógyszer jelentős reproduktív toxicitását mutatták ki - például a Nexavar terhes nőknek adva veleszületett rendellenességeket okozhat a magzatban, vagy méhen belüli halált okozhat.

Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szorafenib átjut a méhlepényen, ami arra utal, hogy a gyógyszer gátolhatja az angiogenezist a magzatban.

A szorafenib alkalmazása során megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni. A lehetséges kockázatok miatt a terhességet nem szabad a terápia alatt tervezni (a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell a gyógyszer toxikus hatásáról). A gyógyszer abbahagyása után legalább 14 napig megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség alatt a gyógyszert csak szigorú indikációk esetén írják fel, erről a döntést a kezelőorvos hozza meg.

Nincs információ a gyógyszer humán anyatejbe történő kiválasztódásáról. Állatkísérletekben változatlan szorafenib és származékai kiválasztódtak az anyatejbe.

A Nexavar szedése alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• súlyos túlérzékenység a szorafenibbel vagy a gyógyszer segédanyagaival szemben;
• karboplatinnal és paklitaxellel kezelt laphámsejtes tüdőrákban szenvedő egyéneknek történő beadás.

Az ilyen jogsértések esetén óvatosságra van szükség:

• koszorúér-szindróma aktív fázisban vagy miokardiális infarktus nemrégiben történt kórtörténetében (a gyógyszer biztonságosságát ilyen betegcsoportokban nem vizsgálták; önkénteseknél fokozott miokardiális ischaemia kialakulásának kockázatát figyelték meg);
• a QT-intervallum indikátorainak meghosszabbodása, amelynek eltérő jellege van (például olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek befolyásolják ezt a mutatót, veleszületett rendellenességet vagy olyan patológiákat, amelyekben az EKG-értékek ilyen változásai megfigyelhetők);
• súlyos hepatobiliáris diszfunkció (mivel a szorafenib elsősorban a májon keresztül ürül ki; ilyen rendellenességekben szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat).

[ 9 ], [ 10 ]

Mellékhatások Nexavara

A szorafenib legsúlyosabb mellékhatásai közé tartozik a miokardiális infarktus vagy ischaemia, a hipertóniás krízis, a gyomor-bél traktus perforációja, valamint a gyógyszer okozta hepatitisz és vérzés.

A gyógyszer alkalmazása gyakran olyan tünetek megjelenéséhez vezetett, mint a bélrendszeri rendellenességek, alopecia, epidermális kiütések és LPS.

A klinikai vizsgálatok során a következő negatív tünetek kialakulását figyelték meg:

• fertőző vagy invazív formájú elváltozások: folliculitis vagy fertőzés okozta szövődmények;
• vérfunkciós zavarok: neutropenia, leukopénia, trombocitopénia vagy limfopénia, valamint vérszegénység;
• a központi idegrendszer működésével kapcsolatos problémák: depressziós epizódok, fülzúgás, szenzoros polyneuropatia, valamint utólagosan gyógyítható leukoencephalopathia;
• a szív- és érrendszert érintő rendellenességek: szívelégtelenség, hipertóniás krízis, ischaemia vagy miokardiális infarktus, a QT-intervallum megnyúlása és vérzés (a gyomor-bél traktust vagy az agyat érintve);
• a légzőrendszerrel kapcsolatos tünetek: tüdőgyulladás vagy tüdőgyulladás (szintén intersticiális), orrfolyás, rekedtség vagy légzési distressz;
• gyomor-bélrendszeri betegségek: hányás, szájgyulladás, bélrendszeri rendellenességek, GERD, diszpepszia és hányinger jelei, valamint perforációk a gyomor-bél traktusban, gasztritisz, dysphagia vagy hasnyálmirigy-gyulladás;
• hepatobiliáris funkcióval kapcsolatos problémák: sárgaság, gyógyszer okozta hepatitisz, hiperbilirubinémia, cholangitis vagy epehólyag-gyulladás;
• a mozgásszervi rendszert érintő elváltozások: myalgia, rhabdomyolysis vagy artralgia;
• az urogenitális rendszerrel kapcsolatos rendellenességek: gynecomastia, veseelégtelenség vagy merevedési zavar;
• anyagcserezavarok: anorexia, hipokalcémia vagy -natrémia, hipo- vagy hipertireózis, kiszáradás, megnövekedett ALT- vagy AST-szint, valamint lipáz amilázzal és alkalikus foszfatázzal, valamint a szérum foszforértékeinek csökkenése, az INR vagy a protrombin szintjének változása;
• egyéb negatív tünetek: influenzaszerű tünetek, testsúlyváltozás, fokozott fáradtság, fájdalom különböző helyeken és gyengeség;
• allergiás tünetek: anafilaxia, csalánkiütés, Quincke ödéma és epidermális manifesztációk (beleértve a viszketést, ekcémát, alopeciát, LPS-t, SJS-t, pattanásokat, laphámsejtes epidermális karcinómát, eritémát, TEN-t, sugárzás okozta dermatitist és leukocitoklasztikus vaszkulitist).

Amennyiben a gyógyszer szedése alatt a vérnyomásértékek kezelésre rezisztens emelkedése tapasztalható, szükségessé válhat a gyógyszer adagolásának abbahagyása. Ezenkívül súlyos vérzés esetén a Nexavar adagolásának abbahagyása is szükségessé válhat.

[ 11 ], [ 12 ]

Overdose

A vizsgálatokat a gyógyszer napi kétszeri 0,8 g-os dózisával végezték. Ilyen esetekben egyes betegeknél epidermális tüneteket és hasmenést figyeltek meg. Nagyobb dózisokkal végzett vizsgálatokat nem végeztek. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél a terápiát fel kell függeszteni, és tüneti szerekkel kell kúrát folytatni.

Jelenleg nincsenek információk a szorafenib-mérgezés esetén alkalmazandó specifikus kezelésről.

[ 16 ], [ 17 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Fokozott óvatosság szükséges a gyógyszer docetaxellel vagy irinotekánnal történő együttes alkalmazásakor.

A CYP3 A4 hatását indukáló anyagok szorafenibbel kombinálva fokozzák az anyagcsere-folyamatait és csökkentik a változatlan elem szérumszintjét. A Nexavar-t dexametazonnal, fenitoinnal és rifampicinnel, valamint orbáncfűvel, fenobarbitállal és karbamazepinnel kell kombinálni, nagy óvatossággal.

A ketokonazol tesztelése során nem befolyásolta a szorafenib AUC-szintjét, amikor azokat kombinálták. A CYP3A4 aktivitását gátló gyógyszerekkel együtt adva a gyógyszer farmakokinetikájában bekövetkező változások valószínűsége rendkívül alacsony.

A tesztekben a gyógyszer csekély hatással volt az INR-szintre a warfarint szedő embereknél, de együttes alkalmazásuk a PT és az INR-szint gondos monitorozását igényli.

A gyógyszer és a karboplatin paklitaxellel történő kombinációja ezen anyagok expozíciós értékeinek növekedését okozza. A szorafenib 3 napos szünetében a karboplatin és a paklitaxel együttes alkalmazása során nem figyeltek meg jelentős változást ezen gyógyszerek farmakokinetikájában. A Nexavar alkalmazását 3 napra meg kell szakítani, ha a paklitaxel karboplatinnal történő együttes alkalmazása szükséges.

A gyógyszer 15-50%-kal növeli a kapecitabin expozíció szintjét (de ennek a tevékenységnek a klinikai jelentőségéről nincsenek információk).

A neomicinnel való kombináció a szorafenib biohasznosulásának csökkenését okozza (a gyógyszer májban és belekben történő metabolikus folyamataira, valamint a gyomor-bél mikroflórára gyakorolt hatása miatt).

[ 18 ], [ 19 ]

Tárolási feltételek

A Nexavar-t normál hőmérsékleten, kisgyermekek elől elzárva kell tárolni.

[ 20 ]

Szavatossági idő

A Nexavar a gyógyszerkészítmény eladásától számított 36 hónapon belül felhasználható.

Gyermekeknek szóló jelentkezés

Gyermekgyógyászatban tilos a gyógyszerek használata.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analógok

A gyógyszer analógjai a Tyverb, a Votrient, a Sutent Giotriff-fel, a Sprycel és az Ibrance Tafinlar-ral, valamint az Imatero, a Tasigna és az Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]