A TTN-mutációkkal rendelkező családok legnagyobb tanulmánya elmagyarázza, hogy kinél és mikor alakul ki kardiomiopátia

A Victor Chang Szívintézet vezette nemzetközi kutatócsoport 1043, a TTN-ben – a dilatatív kardiomiopátia (DCM) leggyakoribb genetikai tényezőjében – mutációval rendelkező család 3158 főjének adatait elemezte. A TTN csonkoló variánsainak hordozóinál 21-szer nagyobb volt a DCM kockázata, mint a mutációval nem rendelkező rokonaiknál. De nem csak a genom számít: a túlsúly, a magas alkoholfogyasztás, valamint a magas vérnyomás és a 2-es típusú cukorbetegség a betegség kialakulását korábbi életkorra tolta el; a pitvarfibrilláció előfordulása nagyjából megduplázta a DCM-mel való találkozás esélyét. A kutatás az European Heart Journal című folyóiratban jelent meg.

A tanulmány háttere

• Miről beszélünk? A dilatatív kardiomiopátia (DCM) azt jelenti, hogy a szív bal kamrája megnyúlik és gyengül, ami a pumpáló funkció csökkenéséhez vezet. Ez a szívelégtelenség és a szívdefibrillátorok beültetésének egyik gyakori oka.
• A TTN gén és csonkolt változatai. A TTN a titint kódolja, egy óriás szarkomer rugófehérjét. A TTN csonkolt változatai (TTNtv) – amikor a fehérje idő előtt leszakad – a familiáris DCM leggyakoribb genetikai okai. De van egy árnyalatnyi különbség: a TTNtv egyes egészséges emberekben is megtalálható, és „káros hatásuk” attól a génrégiótól függ, ahol a törés történt (a szívben aktívan használt exonok fontosak), valamint a háttértényezőktől.
• Miért „fedezettek” egyes hordozók, mások pedig nem? A TTNtv penetrációja hiányos: fennáll a kockázat, de a megjelenés kora és a súlyosság nagyban változik. Régóta gyanúsak: testsúly és anyagcsereprofil, alkohol, artériás magas vérnyomás, cukorbetegség, miokardiális gyulladás/vírusfertőzések epizódjai, súlyos kemoterápia, terhesség/szülés utáni időszak, valamint ritmuszavarok (például pitvarfibrilláció), mint az események „kísérője” és lehetséges gyorsítója.
• Ami eddig nem volt világos. Számos esettanulmány és kis családi sorozat áll rendelkezésre, de hiányoznak a nagyszabású, szisztematikus adatok arról, hogy az egyes módosítható tényezők mennyire tolják el a kockázatot, és hány évvel előidézik a manifesztációt. Ez megnehezíti a következőket:
  • a családokkal a „személyes kockázat” érthető nyelvén beszéljenek;
  • megérteni, hogy kinek és mikor kell fokozni a monitorozást (EchoCG/MRI, ritmusmonitorozás);
  • korai beavatkozások megtervezése (a szigorú vérnyomás- és testsúlyszabályozástól a megelőző stratégiák megbeszéléséig).
• Miért van szükség nagycsaládos nyilvántartásra? Csak nagyszámú, azonos mutációval rendelkező rokonból álló csoportban tudjuk:
  • válasszuk szét magának a mutációnak a hatását az életmód és a társbetegségek hatásától;
  • vegye figyelembe a nemet és az életkort;
  • a „kockázati térkép” finomítása és a valós szűrési és megelőzési gyakorlatban alkalmazhatóvá tétele.
• Az ilyen munka gyakorlati jelentősége. Ha tudjuk, hogy a TTNtv-hordozók kockázata különösen a túlsúly + magas alkoholfogyasztás + magas vérnyomás kombinációjával nő, előre személyre szabott tervet készíthetünk: korai monitorozás, a kockázati tényezők agresszív kezelése, óvatosság a kardiotoxikus terhelésekkel és tudatos megközelítés a ritmuszavarokhoz. Ez nem szünteti meg a genetikát, de előnyt ad a debütálás idejének és súlyosságának megítélésében.

Mit tettek pontosan?

• A mai napig a legnagyobb, megerősített TTN-mutációkkal rendelkező családi kohorszt toboroztuk: 3158 résztvevőt 1043 családból Ausztráliából, Észak-Amerikából, Európából, az Egyesült Királyságból és Dél-Koreából. Mindegyiküket klinikailag megvizsgáltuk és genetikailag teszteltük. Ezután a mutáció típusát és a diagnózis idején betöltött életkort összekapcsoltuk az orvosi és viselkedési kockázati tényezőkkel (magas vérnyomás, koszorúér-betegség, elhízás, cukorbetegség, pajzsmirigybetegség, alkohol, fizikai aktivitás stb.).
• Főbb adatok: DCM kockázat a TTNtv x21 hordozóknál vs. a genetikailag közeli családtagoknál, akiknél nem volt mutáció; a férfiakat korábban diagnosztizálták, mint a nőket.
• Fontos „széljegyzet”: a korábbi „genetikai” munkákhoz a szerzők kiegészítették a módosítható tényezők elemzését. A túlsúly és a magas alkoholfogyasztás, valamint a magas vérnyomás és a cukorbetegség felgyorsította a betegség kialakulását; a pitvarfibrilláció a kockázat kétszeres növekedésével járt együtt.

Miért fontos ez?

• A DCM gyakori – körülbelül 250 emberből 1-nél fordul elő –, és gyakran szívelégtelenséghez és hirtelen szívmegálláshoz vezet. Ha megértjük, hogy a családban kik vannak „veszélyeztetettek”, az segíthet a korai megfigyelésben és a megelőzésben.
• A TTN „vérvizsgálattal” tesztelhető. Léteznek tesztek a TTN csonkolt variánsaira, amelyek egyértelműbbé teszik, hogy mekkora a hordozó kockázata, és milyen szokások és betegségek különösen veszélyesek ezzel a mutációval összefüggésben.
• A szerzők hangsúlyozzák, hogy az öröklődés nem halálos ítélet. A viselkedésbeli változások (fogyás, alkoholkontroll), a társbetegségek kezelése és a szívterápiához való korai hozzáférés potenciálisan évekre, sőt évtizedekre is késleltetheti a DCM-et – ezt a jövőbeli megelőző vizsgálatokban kellene vizsgálni.

Mit jelent ez a gyakorlatban (ha már találtak TTN mutációt a családban)?

• Családok és orvosok: A TTNtv üzemeltetőinek hasznára válik a rendszeres echokardiográfia/MRI-monitorozás, a ritmusmonitorozás, a kockázati tényezőkkel (vérnyomás, testsúly, cukor) való szigorú együttműködés és az alkohol mértékletesség. Ez nem a „steril életről” szól, hanem a szív teljes terhelésének csökkentéséről.
• Klinikusok számára: az eredmények alátámasztják a személyre szabott hordozószűrést (figyelembe véve a nemet és a komorbiditást) és a korai beavatkozások megtervezését tünetmentes betegeknél: nyitott kérdés, hogy mikor és kinek írják fel a terápiát a tünetek megjelenése előtt, amelyet most tesztelni lehet.

Fontos nyilatkozatok

• A tanulmány megfigyeléses: összefüggéseket mutat, nem ok-okozati összefüggéseket. Az életmód és a társbetegségek monitorozása logikus, de a cikk nem kínál „örök gyógymódot a DCM-re”.
• Ez kifejezetten a TTN-nel összefüggő családi esetekre vonatkozik; az eredmények nem teljesen alkalmazhatók más génekre és a „sporadikus” kardiomiopátiákra.
• Míg a sajtóközlemények és hírek részleteket tartalmaznak, a teljes tanulmány jelenleg online elérhető a DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 címen (a publikálás előtti oldal már elérhető). Figyelje a végleges verziót a módszertani részletekért.

Következtetés

A TTN gén nagymértékben növeli a DCM kockázatát, de a betegség manifesztációjának időpontja jelentősen függ a szív állapotától – testsúly, vérnyomás, cukor, alkohol és egyidejű diagnózisok. És ez jó hír: a kockázat egy részét ma már befolyásolhatjuk, és a tudomány előkészíti a terepet a hordozók korai megelőző terápiájához.

Forrás és részletek: a Victor Chang Szívkutató Intézet sajtóanyagai és hírek a publikációról az European Heart Journalban ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).