Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Tanulmány megerősíti a DJ-1 gén szerepét a Parkinson-kórban
Utolsó ellenőrzés: 03.08.2025
Egy DJ-1 nevű mutáns gén a Parkinson-kór recesszív formáját okozza, de a molekuláris mechanizmus még mindig kevéssé ismert. Annak megértése érdekében, hogy a DJ-1 hogyan hidrolizálja a ciklikus 3-foszfoglicerinsavanhidridet, egy erősen reaktív, toxikus sejtes metabolitot, japán kutatók molekuláris szimulációkat és biokémiai elemzéseket, köztük mutációanalízist végeztek, megerősítve a DJ-1 szerepét az örökletes Parkinson-kór patogenezisében.
A katalitikus aktivitásban részt vevő aminosavak feltárásával ez a munka megalapozza a DJ-1 jövőbeli funkcionális vizsgálatait. A tanulmány a Journal of Cell Biology című folyóiratban jelent meg.
A Parkinson-kór recesszív familiáris formájával összefüggésbe hozott DJ-1/PARK7 gén a DJ-1 fehérjét kódolja, amely potenciális antioxidáns aktivitással rendelkezik, és védi a sejteket a mitokondriális károsodástól. Számos biokémiai funkciót tulajdonítanak neki – a redox-szabályozott chaperontól és transzkripciós szabályozótól kezdve a glioxilázon, cisztein proteázon és ciklikus 3-foszfoglicerin-anhidrid (cPGA) hidrolázon át –, de pontos funkciója továbbra sem tisztázott.
A DJ-1-gyel kapcsolatos számos tény azonban arra utal, hogy elsődleges szerepe a cPGA hidrolízisében rejlik. Ez az enzimatikus funkció összhangban van a DJ-1 molekulaszerkezetével, és a korábban jelentett észteraktivitás tükrözheti a cPGA hidrolízisében betöltött szerepét. A cPGA instabilitása megnehezíti ennek a szubsztrátnak a kísérleti alkalmazását, ami korlátozta a DJ-1 glikolízis ezen reaktív melléktermékének méregtelenített 3-foszfogliceráttá (3PG) történő átalakításában betöltött szerepének megértését.
A rejtély megoldására Noriyuki Matsuda professzor és Yoshitaka Moriwaki docens vezette kutatócsoport a Science Tokyo Integrált Tanulmányok Intézetéből molekuláris szimulációkat biokémiai elemzésekkel kombinált, és feltárta a cPGA hidrolízisének katalitikus mechanizmusát a DJ-1 fehérje által.
„A cPGA hidroláz aktivitásához kritikus aminosav-maradékok azonosítását célzó mutációs analízis eddig a C106-os maradékra korlátozódott, és a cPGA–DJ-1 komplex vagy a hidrolízis mechanizmusának szerkezeti modelljét még nem javasolták” – magyarázza Matsuda, ismertetve tanulmánya motivációját.
A cPGA hidrolízisének molekuláris mechanizmusának bemutatásához a csapat a DJ-1 komplex és a cPGA szerkezetét vizsgálta. A komplex molekuladinamikai szimulációi feltárták azokat a kulcsfontosságú aminosavakat, amelyek a DJ-1 „kötőhelyét” alkotják, és felelősek a cPGA felismeréséért és kötődéséért.
Ezután mutálták ezeket az aminosav-maradékokat, hogy megvilágítsák a cPGA hidrolízisének mechanizmusának részleteit. Ezek a kísérletek kimutatták, hogy az E15 és E18 aminosavmaradékok fontosak a katalitikus zseb kialakulásában és a cPGA molekulával kialakított hidrogénkötések kialakításában. A G74, G75 és C106 aminosavmaradékok a stabilizációban és a tetraéderes köztitermék kialakulásában vettek részt a reakcióútban, míg az A107 és P158 a cPGA funkciós csoportokkal kialakított hidrogénkötések, illetve a cPGA kötőhely kialakulását határozták meg.
Fontos kiemelni, hogy a kutatók kimutatták, hogy a P158 deléciója és az A107 génben található misszensz mutáció (amely a familiáris Parkinson-kórban is megtalálható) in vitro teljesen megszüntette a DJ-1 hidroláz cPGA iránti aktivitását, megerősítve a DJ-1 mutációk patofiziológiai következményeit. Ezen eredmények alapján a csapat egy új, hatlépéses molekuláris modellt javasolt a DJ-1 hidroláz reakcióra.
A DJ-1 fiziológiai jelentőségének felméréséhez a kutatók összehasonlították a cPGA hidroláz aktivitását vad típusú és DJ-1 knockout sejtekben. A DJ-1 knockout sejtekben a cPGA hidroláz aktivitása jelentősen csökkent, ami a cPGA-módosított metabolitok felhalmozódásához vezetett. Ez azt jelzi, hogy a cPGA az ismert DJ-1 szubsztrátok fő fiziológiai célpontja, és a megfigyelt mutációk a cPGA hidrolízis funkciójának teljes elvesztését eredményezik.
Eredményeiket összefoglalva Moriwaki és Matsuda a következő következtetésre jutnak:
„Úgy gondoljuk, hogy az általunk bemutatott molekuláris mechanizmus szilárd alapot teremt a DJ-1 jövőbeli funkcionális vizsgálataihoz, és elmélyíti az öröklött Parkinson-kór patogenezisének megértését.”