Amikor a gyógyszer megment a csípésektől: Hogyan támadja meg egy genetikai betegség gyógyszere a szúnyogokat

Íme egy meglepően friss ötlet a „csípős” betegséghordozók leküzdésére – egy régi gyógyszer felhasználásával. A Liverpooli Trópusi Orvostudományi Iskola csapata kimutatta, hogy a nitizinon, egy jól ismert gyógyszer a ritka tirozin-anyagcsere-zavarok kezelésére, még a rovarirtó szereknek ellenálló szúnyogokat is elpusztíthatja, ha azok egyszerűen a kezelt felületre landolnak. És kifejezetten a „jól táplált” nőstényekre hat – közvetlenül a vérszívás után, amikor leggyakrabban a házak falán pihennek. A tanulmány a Parasites and Vectors című folyóiratban jelent meg.

Miért fontos ez?

Az utóbbi években a malária előfordulásának csökkenése megállt, miközben a dengue-láz és más arbovírusfertőzések gyorsan terjeszkednek. Ennek fő oka a szúnyogok széles körű rezisztenciája a gyakori rovarirtó szerekkel (például piretroidokkal) szemben. Eltérő hatásmechanizmusú termékekre van szükség ahhoz, hogy megkerüljék ezt az ellenállást, és ismét „bekapcsolják” a hálók és a beltéri permetezés hatékonyságát.

Mi az a nitizinon és mi a trükkje?

A nitizinon gátolja a 4-hidroxifenilpiruvát-dioxigenáz (HPPD) enzimet, amely kulcsfontosságú lépés a tirozin aminosav lebontásában. Ez a vérszívó rovarok egyik sebezhetősége: erős vérszívás után a tirozin áramlása a belükben lavinaszerűen megnő, és ha a lefolyó „elzáródik”, mérgező metabolitok halmozódnak fel – a rovar elpusztul. Korábban kimutatták, hogy a nitizinon halálos az ízeltlábúakra, amikor a gazdaszervezet vérével kerül hozzájuk (az úgynevezett endektocid megközelítés). Az új munka egy praktikusabb módszert mutatott be: elég, ha egy jól táplált nőstény a mancsával megérinti a kezelt felületet – a szer behatol a kutikulába, és elindítja ugyanazt a halálos forgatókönyvet.

Mit tettek a tudósok?

• Négy β-triketon HPPD-gátlót (nitizinont, mezotriont, szulkotrént, tembotriont) teszteltek úgynevezett tarsális (mancsokon keresztüli) bioassay-kben. Csak a nitizinon mutatott megbízható aktivitást.
• A nitizinont három szúnyognemzetségen tesztelték: Anopheles (malária), Aedes (dengue, zika, chikungunya) és Culex (limfás filária, arbovírusok). Mind az „érzékeny” laboratóriumi vonalakat, mind a piretroidokkal, DDT-vel és karbamátokkal szemben többszörösen rezisztens vonalakat vizsgálták. Az eredmény egyformán magas mortalitást mutatott a rezisztens és a nem rezisztens vonalak között.
• A vérszívás után egy órán át alkalmazták az expozíciót – ez egy valós helyzetet szimulált: egy jól táplált nőstény egy rovarirtó szerrel kezelt falon ül (lényegében a helyiségek/IRS permetezését vagy egy háló részeinek letakarását szimulálva).

Mit jelent ez a gyakorlat számára?

• Új mechanizmus. A nitizinon nem tagja a jelenlegi IRAC osztályoknak, és nem az idegrendszert, hanem a véranyagcserét célozza meg. Ez csökkenti a már használatban lévő rovarirtó szerekkel való keresztrezisztencia kockázatát.
• Szinergia valós taktikákkal. Az Egészségügyi Világszervezet megjegyzi, hogy a belső felületek permetezésének maximális hatását pontosan azután éri el, hogy a szúnyog vért ivott és leült „pihenni”. A nitizinon ezt a „sebezhetőségi ablakot” éri el.
• Kit öl meg? Az Anopheles, az Aedes és a Culex gombákat is – azaz potenciálisan egyetlen molekula egyszerre segíthet a malária és az arbovírusok ellen.

Biztonság és fenntarthatóság a környezetben

A nitizinont évtizedek óta alkalmazzák embereknél (beleértve a gyermekeket is) örökletes anyagcsere-betegségek kezelésére; mellékhatásai többnyire a hosszú távú szisztémás alkalmazáshoz és a megemelkedett vér tirozinszinthez kapcsolódnak, ami nem egyeztethető össze a vektorok elleni védekezésben alkalmazott rövid kontakt dózisokkal. Kémiailag a vegyület meglehetősen stabil, és nem bomlik le gyorsan tárolás vagy terepen, ami előnyt jelent a terepi programok számára. Természetesen ez nem szünteti meg a teljes körű környezeti kockázatértékelés és a specifikus alkalmazásokhoz szükséges formuláció szükségességét.

Fontos árnyalatok

• A standard WHO érzékenységi tesztek általában etetés nélküli szúnyogokat használnak, amelyek érzékenyebbek a piretroidokra, mint az „etetett” szúnyogok. A szerzők hangsúlyozzák, hogy az új termékeket a vérszívás utáni fiziológia figyelembevételével kell értékelni, különben alábecsüljük a valódi dózisokat/hatékonyságot.
• A négy rokon β-triketon közül csak a nitizinon működött. Ez azt jelenti, hogy a „név szerinti osztály” nem garantálja a hatást; nyilvánvalóan a specifikus fizikai és kémiai tulajdonságok (a kutikulán keresztüli behatolás, retenció stb.) kritikusak.

Mi a következő lépés?

Formulázás és terepi tesztelés: olyan oldószereket/mikrokapszulákat/kötőanyagokat válasszon, amelyek hosszú távú reziduális aktivitást biztosítanak a falakon és a hálókon forró/párás éghajlaton. 2) Rezisztencia-kezelési stratégia: váltakozás más osztályokkal, piretroidokkal és PBO hálókkal kombinálva, markerek monitorozása. 3) Szabályozási útvonal: a nitizinont már „ismerik” az orvosok és a toxikológusok, de a vektorok elleni védekezés hivatalosan külön értékeléseket igényel - ez felgyorsíthatja a folyamatot, de nem szünteti meg a szabványos követelményeket.

Következtetés

A tanulmány ritka „kettős bónuszt” kínál a vektorok elleni védekezésben: egy új biológiai technikát (a tirozin-anyagcserére gyakorolt hatás a vérliszt elfogyasztása után) és egy kész biztonsági dokumentációval rendelkező vegyületet. Ha a következő lépések – a házakban és kunyhókban végzett formuláció és tesztelés – megerősítik a laboratóriumi eredményeket, a nitizinon válhat a hálók és permetszerek hiányzó láncszemévé, ismét „túlrettentve” a szúnyogokat, amelyek már megtanultak együtt élni a régebbi rovarirtó szereinkkel.