Régi gyógyszer, új immuntrükk: A benztropin „megtanítja” a makrofágokat a tuberkulózis leverésére

Tudósok váratlan antibakteriális hatást fedeztek fel a benztropinban, egy régóta a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére használt gyógyszerben. Nem pusztítja el közvetlenül a tuberkulózis baktériumot, hanem a hisztamin H1 receptoron keresztül átprogramozza a gazdaszervezet makrofágjait, így a baktériumok kevésbé képesek túlélni a sejtekben. Aeroszolizált tuberkulózisban szenvedő egerekben az orális benztropin akár 70%-kal is csökkentette a tüdő baktériumterhelését; egy Salmonella bőrtályog modellben a helyi injekció 71%-kal csökkentette az elváltozás méretét, és körülbelül logaritmussal csökkentette a baktériumok számát. A munkaaz npj Antimicrobials and Resistance című folyóiratban jelent meg.

Háttér

2023-ban a WHO körülbelül 8,2 millió új diagnózist és körülbelül 1,25 millió halálesetet regisztrált – a tuberkulózis ismét a fő fertőző halálok. Különös problémát jelentenek a gyógyszerrezisztens formák (MDR/RR-TB), ahol a kezelés hosszú, mérgező és gyakran nem elérhető. Ez olyan stratégiák alkalmazását ösztönzi, amelyek erősítik a gazdaszervezet immunitását, ahelyett, hogy csak a mycobacteriumokat támadnák.

• Mi a gazdaszervezet-irányított terápia (HDT) TBC esetén? Ezek a standard kezelési rend kiegészítői, amelyek a gazdasejteket célozzák meg: fokozzák a makrofágok baktericid mechanizmusait, beindítják az autofágia/fagoszóma savasodását, elnyomják a destruktív gyulladást, és segítik a tüdőszövet regenerálódását. Előnyük az alacsonyabb rezisztencia kockázat és a több útvonalra gyakorolt egyidejű hatás. A lehetséges hatóanyagok közé tartozik a metformin, a sztatinok, az imatinib, a D-vitamin és az NSAID-ok; néhányuk már a korai klinikai vizsgálatok szakaszában van.
• A makrofág, mint „csatatér”. Az M. tuberculosis a makrofágok belsejében él, blokkolja a fagoszómák savasodását, a ROS-választ és a lizoszómákkal való fúziót. Bizonyítékok vannak arra, hogy a baktérium a gazdaszervezet hisztamin-útvonalát használja: a makrofágokon található H1 receptor (HRH1) aktiválása gátolja a NOX2-függő ROS-t és lelassítja a savasodást, elősegítve az Mtb túlélését (GRK2–p38MAPK jelátvitel). Ez azt jelenti, hogy a HRH1 blokád logikus HDT-célpont.
• Miért volt érdekes a benztropin? Ez egy régi Parkinson-kór elleni gyógyszer antimuszkarin és antihisztamin hatással; profilja lehetővé teszi a HRH1 gátlását, ugyanakkor már vizsgálták biztonságosságát/farmakokinetikáját – azaz a repozicionálásra alkalmas gyógyszerként is ismert. (Ezeket a tulajdonságokat a farmakológiai hivatkozások ismertetik.)
• Vannak-e precedensek a sikeres HDT-re TBC-ben? Vannak jelek, de a kép vegyes. Például egy RCT-ben a metformin nem gyorsította fel a köpet sterilizálását, de csökkentette a túlzott gyulladást és javította a röntgendinamikát – vagyis befolyásolta a felépülés „minőségét”. Ami a sztatinokat illeti, meggyőző preklinikai bizonyítékok vannak (autofágia AMPK–mTOR–TFEB útján), de eddig kevés klinikai bizonyíték áll rendelkezésre. Ez reális elvárásokat teremt: a HDT nem helyettesíti az antibiotikumokat, hanem egy adjuváns, amelynek esélye van a kimenetelek javítására.
• Ami továbbra is megoldatlan a HDT-ben. Válaszokra van szükség az adagolással és a beadási móddal (elegendő-e a koncentráció az alveoláris makrofágokban), a hosszú kúrák biztonságosságával, a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel való gyógyszerkölcsönhatásokkal és a megfelelő végpontokkal kapcsolatban (nem csak a CFU, hanem a tüdőfunkció helyreállítása és a tuberkulózis utáni károsodás csökkentése is).
• Hogyan járul hozzá ez az új munka a területhez? Mechanisztikus és in vivo érveket ad a HRH1-irányított HDT mellett: kimutatja, hogy a H1 farmakológiai gátlása makrofágokban fokozza a fagoszóma savasodását és korlátozza az Mtb növekedését, míg az orális gyógyszer csökkenti a bakteriális terhelést egér tüdejében. Ez megnyitja az utat: (1) az adjuváns benztropin/HRH1-szelektív analógjainak kis klinikai vizsgálatai, (2) a válasz biomarkereinek keresése (HRH1-tengely aktivitása monocitákban, fagoszóma savassága), (3) a mellékhatásprofil gondos értékelése, figyelembe véve az antikolinerg hatást.

Mit tettek pontosan?

• A COVID Box (MMV) könyvtár nagy áteresztőképességű szűrését Mycobacterium tuberculosis (Mtb) baktériummal fertőzött makrofágokon végezték el. A „célba talált” gyógyszerek között számos ismert gyógyszer volt – a benztropin pedig kiemelkedett, mivel a sejteken belül hatott, de táptalajban nem hatott az Mtb ellen (100 μM-ig), azaz egy gazdaszervezetre irányított terápiáról (HDT) van szó, amely a gazdaszervezet mechanizmusait célozza meg.
• Megerősítették a benztropin aktivitását emberi és egér makrofágokban; az IC₅₀ ~15 μM (THP-1) és 4 μM (RAW264.7) volt. A sejteken belüli dinamikát tekintve a gyógyszer bakteriosztatikusan hatott - korlátozta az Mtb szaporodását, de nem "nyírta le" azt azonnal.
• Egy egér tuberkulózis modellben (alacsony dózisú aeroszolos fertőzés) egy kéthetes benztropin-kúra (10–20 mg/kg orálisan) csökkentette a tüdő CFU-t; a 20 mg/kg-os dózis ≈70%-os csökkenést eredményezett – ami összehasonlítható a 10 mg/kg-os rifampinnal (≈80%). A májra/lépre nem volt szignifikáns hatás; ebben a modellben sem figyeltek meg szinergiát a rifampinnel.
• Egy Salmonella Typhimurium tályogmodellben a benztropin egyetlen helyi injekciója (5 mg/kg) 71%-kal csökkentette a lézió átmérőjét és körülbelül 1 log-tal csökkentette a bakteriális terhelést; a betegség klinikai tünetei is csökkentek.

Ez hogy működik

A lényeg az, hogy a benztropin blokkolja a makrofágokon található hisztamin H1 receptort (HRH1). A szerzők adatai és korábbi tanulmányok szerint a tuberkulózisban a hisztamin és a HRH1 gyengíti a sejt védekező mechanizmusait. Ha a HRH1-et gátolják (benztropinnal vagy a klasszikus antihisztamin pirilaminnal, vagy a HRH1 CRISPR/siRNA gént kikapcsolják), akkor az Mtb-t tartalmazó fagoszómák jobban elsavanyodnak, és a mikobaktérium rosszabbul túlél. Így a benztropin közvetve csökkenti az Mtb intracelluláris növekedését - a gazdaszervezeten keresztül, és nem a mikroba közvetlen megtámadásával.

Miért fontos ez?

• Egy új célpontcsoport. A HDT (gazdaszervezet-célzott) megközelítések potenciálisan kevesebb rezisztenciát generálhatnak, mint a közvetlen antibiotikumok, és javíthatják a standard kezelési módokat, különösen a multirezisztens tuberkulózis esetén.
• Az áthelyezés felgyorsítja a klinikumhoz vezető utat. A benztropin az 1950-es évek óta ismert: farmakokinetikai és biztonságossági adatokkal rendelkezik. Egereknél az orális adagolás a tesztelt dózisokban látható toxicitás nélkül működött – ez érv a további kutatások „mellett”. (A becsült emberi ekvivalens magasabb lehet a szokásos „parkinson” dózisoknál – ezt még vizsgálni kell.)
• Nem csak a tuberkulózis. A tályogban lévő Salmonella elleni hatás arra utal, hogy a HRH1 modulációja más intracelluláris bakteriális fertőzések esetén is segíthet.

Fontos részletek és korlátozások

• Az Mtb táptalajtenyészetében a benztropin szinte inaktív (akár 100 μM-ig) – azaz nem helyettesíti az antibiotikumokat, hanem kiegészítésként (vagy speciális klinikai helyzetekben), nevezetesen HDT-ként alkalmazható.
• Az egérmodellben nem tapasztaltak szinergiát a rifampicinnel, valószínűleg a dózis, az időzítés vagy a szervspecificitás miatt. Ez nem zárja ki a kombinációk előnyeit más kezelési módokban, de külön vizsgálati tervet igényel.
• A beteghez vezető út a HRH1 farmakológiáján keresztül vezet: tisztázni kell a dózisfüggést, a tüdőszövetbe való bejutást, a mellékhatásprofilt, és valószínűleg olyan HRH1-szelektív benztropin analógokat kell kifejleszteni, amelyek kisebb mértékben penetrálnak a központi idegrendszerbe (az antikolinerg/dopamin hatások csökkentése érdekében). A szerzők már leírták a szerkezet-aktivitás összefüggés első fejleményeit.

Mi a következő lépés?

• I/IIa fázis: biztonságosság és farmakodinamika (makrofág aktiváció biomarkerei, fagoszóma savassága) tuberkulózisos betegeknél, opciók - adjuváns a standard terápiához.
• Válasz biomarkerek: HRH1 expresszió/funkció monocitákban/makrofágokban, intracelluláris bakteriális terhelési dinamika transzkript ujjlenyomatok alapján.
• Kémia: HRH1-szelektív benztropin származékok előállítása a szerzők SAR-kérdései alapján.

Forrás: Sahile HA et al. A Parkinson-kór gyógyszere, a benztropin hisztaminreceptor 1-függő, gazdaszervezet által irányított antimikrobiális aktivitással rendelkezik a Mycobacterium tuberculosis ellen. npj Antimicrobials and Resistance, 2025. augusztus 4. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x