Paracetamol terhesség alatt és a neurofejlődési rendellenességek kockázata gyermekeknél

Az Environmental Health folyóiratban (2025. augusztus 14.) megjelent egy szisztematikus áttekintés, amely a szigorú Navigation Guide protokollt alkalmazta: a szerzők a paracetamol (acetaminofen) prenatális alkalmazásának és a gyermekek neurofejlődési fejlődésének összefüggését vizsgálták. A kiválasztott 46 vizsgálat közül a legtöbb pozitív összefüggést mutatott az ADHD, az autizmus spektrumzavar (ASD) és más NDD (neurofejlődési rendellenességek) kockázatával; sőt, a magasabb minőségű vizsgálatok gyakrabban találtak összefüggést. Metaanalízist a heterogenitás miatt nem végeztek, de az összességében az a következtetés, hogy az adatok összhangban vannak a megnövekedett kockázattal, és a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozóan korlátozó megközelítést igényelnek (minimális hatásos dózis, legrövidebb kúra, orvosi okokból).

Háttér

Miért folyik egyáltalán vita a paracetamol terhesség alatti alkalmazásáról?
A paracetamol (acetaminofen, APAP) a legszélesebb körben használt fájdalomcsillapító és lázcsillapító a terhes nőknél; világszerte számos nő használja. Egyes epidemiológiai vizsgálatok azonban már évek óta összefüggést találtak a prenatális APAP-használat és a gyermekeknél a neurofejlődési rendellenességek (elsősorban az ADHD és az ASD) fokozott kockázata között, míg mások nem erősítették meg ezt az összefüggést. Tehát a kérdés a kezeletlen fájdalom/láz kockázatai és a gyógyszer hipotetikus kockázatai között van, ami a bizonyítékok összességének kiegyensúlyozott, átlátható értékelését igényli.

Mit mutattak a legfontosabb megfigyeléses vizsgálatok?

• Számos nagyszabású kohorszvizsgálat számolt be összefüggésről a terhesség alatti APAP-használat és a gyermekeknél a viselkedési problémák/ADHD fokozott kockázata között (klasszikus példa erre a JAMA Pediatrics, 2014). Újabban a biomarker-vizsgálatok dózis-válasz módon összefüggésbe hozták a köldökzsinórvérben található APAP-metabolitok szintjét az ADHD és az ASD kockázatával. Ezek a vizsgálatok fokozott figyelmet kaptak a téma iránt, mivel kevésbé függenek az előhívási torzítástól.
• Ugyanakkor a testvér-kontroll elemzések (2024) nem találtak összefüggést a prenatális APAP-használat és az ADHD/ASD/értelmi fogyatékosság kockázata között, ami a családi zavaró tényezők (genetika, környezet, a szer szedésének okai) lehetséges szerepére utal. Ez rávilágít arra, hogy az eredmények a zavaró tényezők tervezésétől és kontrolljától függenek.

Lehetséges mechanizmusok (miért lehetséges ez egyáltalán?)
Az APAP szabadon átjut a méhlepényen és a vér-agy gáton; anyagcseréje megváltozik a terhesség alatt, ami elméletileg befolyásolhatja a magzati sérülékenységet. Az endokrin hatásokon, az oxidatív stresszen és a méhlepényi trofoblasztokra gyakorolt hatásokon keresztüli útvonalakat tárgyaljuk; a preklinikai modellek biológiai valószínűséget biztosítanak erre.

Miért fontos, hogy pontosan hogyan kell összefoglalni a bizonyítékokat?
A Navigációs Útmutató módszertana (a bizonyítékokon alapuló orvoslás „szabályainak” átültetése a környezeti/reproduktív epidemiológiára) előírja a regisztráció előtti protokollt, a szisztematikus keresést, a torzítás szigorú kockázatértékelését, valamint a tudományos rész elkülönítését az értékektől/preferenciáktól. Ez csökkenti a „narratív” áttekintések önkényességét, és a következtetéseket reprodukálhatóbbá teszi.

Mit ad hozzá az új áttekintés az Environmental Health (2025) című folyóirathoz?
A szerzők szisztematikus keresést végeztek (2025. február), 46 eredeti tanulmányt vontak be, és a jelentős heterogenitás miatt kvalitatív szintézist végeztek metaanalízis nélkül. Következtetés: az összkép összhangban van a prenatális APAP-használattal járó gyermekek neurofejlődési rendellenességeinek fokozott kockázatával, és a jobb minőségű vizsgálatok nagyobb valószínűséggel találnak összefüggést. A gyakorlatban elővigyázatossági megközelítés ajánlott: a paracetamolt csak indokolt esetben, a legalacsonyabb hatásos dózisban és a legrövidebb ideig alkalmazzák.

Hogyan illeszkedik ez a klinikai irányelvekhez?
A szakmai társaságok (pl. ACOG) hangsúlyozzák az APAP „megfontolt” alkalmazásával fennálló bizonyított ok-okozati összefüggés hiányát, és továbbra is a terhesség alatt előnyben részesített fájdalomcsillapítónak/lázcsillapítónak tartják – tájékozott választás és orvossal való konzultáció mellett. A mai konszenzusos álláspont: ne öngyógyítson, de ne tolerálja a veszélyes lázat/fájdalmat; ha szükséges – rövid ideig és minimális adagban.

Kontextus következtetés
A terület továbbra is ellentmondásos: a biomarker- és kohorszvizsgálatok jeleket szolgáltatnak az összefüggés javára, és van egy „null” eset, ahol a családi tényezőket szigorúan kontrollálják. A Navigációs Útmutató új szisztematikus áttekintése szöges következtetésre jut: most óvatosan kell eljárni, párhuzamosan többközpontú prospektív kohorszokra van szükség a dózis/időtartam és a biomarkerek pontos mérésével, valamint olyan elrendezésre, amely minimalizálja az indikáció általi zavaró tényezőt.

Mit tettek pontosan?

A kutatók keresési és szűrővizsgálatot végeztek (PubMed 2025.02.25-ig + Web of Science/Google Scholar-ban való ellenőrzés), amely kizárólag eredeti, embereken végzett megfigyeléses vizsgálatokat tartalmazott a "paracetamol terhesség alatti → gyermek neurofejlődése" expozícióról. A szisztematikus hibák minőségét és kockázatát a Navigation Guide/GRADE skála szerint értékelték (vakítás, expozíció/eredmény mérése, zavaró tényezők, szelektív jelentéskészítés stb.). A kutatási tervek és metrikák heterogenitása miatt a szerzők metaanalízis helyett kvalitatív szintézist végeztek.

Főbb eredmények

• Negyvenhat tanulmány került be a végső mintába; ezek közül 27 szignifikáns pozitív összefüggést (több NRR a prenatális paracetamolt használó gyermekeknél), 9 nulla összefüggést, 4 pedig negatív (védő) összefüggést jelzett.
• Minőség előrejelzője: A szerzők a magas színvonalú vizsgálatokat nagyobb valószínűséggel mutattak összefüggést, mint a nagyobb szisztematikus hibakockázattal rendelkező vizsgálatokat (pl. a gyermek diagnózisa utáni retrospektív felmérések felidézési torzításnak vannak kitéve).
• Az összefoglaló áttekintése: az adatok összhangban vannak a „paracetamol terhesség alatt → ↑ mellékhatások kockázata az utódoknál” (beleértve az ADHD-t és az ASD-t) feltételezett összefüggéssel. A szerzők azonnali gyakorlati lépéseket javasolnak a várandós nők tájékoztatására: a gyógyszert csak a javallatoknak megfelelően, a minimális adagban és a legrövidebb ideig alkalmazza.

Miért fontos ez?

A paracetamol a leggyakrabban használt vény nélkül kapható fájdalomcsillapító/lázcsillapító terhesség alatt (a várandós nők >50-60%-a számolt be használatáról). A „biztonságosságról” szóló régóta fennálló megnyugtató megfogalmazások közepette a várandós nők és az orvosok ellentmondásos jelzéseket kapnak. Az új Navigációs Útmutató értékelése egy átlátható, strukturált keretrendszer a megfigyelési bizonyítékok számára, amely súlyt ad az elővigyázatossági álláspontnak: az elővigyázatosság elvének a végleges ok-okozati egyértelműségig.

Kontextus: Miért térnek el a vélemények?

• 2021-ben egy szakértői csoport óvintézkedéseket sürgetett a paracetamol terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban (minimális adagok/időközök, a javallatok szerint).
• A szakmai társaságok, köztük az ACOG, válaszul hangsúlyozták az ok-okozati összefüggés hiányát a „körültekintő” alkalmazással, és az alternatívák kockázataira (láz, fájdalom) hivatkozva nem változtattak a klinikai irányelveken.
• Hozzátesszük, hogy néhány nagy létszámú kohorsz és testvérelemzés szintén null eredményt hozott, ami felveti az indikáció (pl. maga a felvétel oka - fertőzés/láz) általi zavaró tényező kérdését. Ez egy másik ok, amiért a jelenlegi áttekintés szerzői aggódnak a minőségértékelés és a különböző típusú vizsgálatok triangulációja miatt.

Mit jelent ez a gyakorlatban?

• Ne öngyógyítson. Bármilyen gyógyszer terhesség alatt - konzultációt követően.
• Ha a paracetamol valóban szükséges az indikációk (láz, súlyos fájdalom) miatt, akkor a minimálisan hatásos dózis és a legrövidebb kúra elveit kell követni. Ez összhangban van mind az „elővigyázatosság” álláspontjával, mind a jelenlegi ajánlásokkal.
• Krónikus fájdalom/visszatérő fejfájás esetén beszélje meg a gyógyszermentes stratégiákat és alternatívákat szülész-nőgyógyászával.

Korlátozások

Ez a megfigyeléses vizsgálatok szisztematikus áttekintése: megerősíti a bizonyítékok konzisztenciáját, de nem bizonyítja az oksági összefüggést. A szerzők szándékosan kerülték a metaanalízist az expozíció/kimenetel heterogenitása és a zavaró tényezők kontrolljában mutatkozó különbségek miatt; a végső következtetés kvalitatív értékelésen és az elfogultság kockázatán alapul. Biomarkerekkel rendelkező prospektív kohorszokra, a dózis/időtartam jobb mérésére és olyan analitikai tervekre van szükség, amelyek csökkentik az indikáció szerinti zavaró tényezőket.

Forrás: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Az acetaminofen használatára és a neurofejlődési rendellenességekre vonatkozó bizonyítékok értékelése a Navigációs Útmutató módszertanának felhasználásával, Environmental Health, 2025. augusztus 14. (nyílt hozzáférés). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0