Őssejtek a Down-szindróma és az Alzheimer-kór ellen: közös célpontok és személyre szabott megközelítések

A japán Tohoku Egyetem Tohoku Orvosi Megabank Szervezetének tudósai átfogó áttekintést tettek közzé a Down-szindróma (DS) és az Alzheimer-kór (AD) kezelésében alkalmazott jelenlegi és ígéretes őssejt-megközelítésekről az Őssejtkutatás és -terápia című folyóiratban. Eltérő etiológiájuk – a DS-ben a 21-es triszómia, az AD-ben pedig a β-amiloid és a tau patológia életkorfüggő felhalmozódása – ellenére mindkét betegségre hasonló neuroinflammatorikus mechanizmusok, oxidatív stressz és szinaptikus kapcsolatok elvesztése jellemző, így potenciális célpontjai lehetnek a sejtterápiáknak.

Az őssejtek forrásai és bennük rejlő lehetőségek

• Idegrendszeri őssejtek (NSC-k). Képesek új neuronokká és asztrocitákká differenciálódni. A cukorbetegség és az Alzheimer-kór preklinikai modelljeiben az NSC-transzplantáció a következőket eredményezte:

  • a hippocampusban található neuronok számának helyreállítása,
  • a tanulási képességek és a memória javítása (a labirintusteszteken elért teljesítmény javítása),
  • a gyulladáskeltő citokinek (TNF-α, IL-1β) szintjének 40–60%-os csökkentése.

• Mezenchimális őssejtek (MSC-k). Trofikus faktorok (BDNF, GDNF) és exoszómák szekrécióján keresztül csökkentik a neuroinflammációt és serkentik az endogén neurogenezist. Alzheimer-kóros betegek modelljeiben megerősítették

  • az amiloid plakkok 30–50%-os csökkenése,
  • a szinaptikus sűrűség helyreállítása (PSD95, Synaptophysin).

• Indukált pluripotens őssejtek (iPSC-k). Cukorbeteg vagy Alzheimer-kóros betegek sejtjeiből nyerik őket, lehetővé téve az egyedi betegségmodellezést, a terápiás beavatkozások tesztelését és potenciálisan az autokompatibilis transzplantációk létrehozását.

• Embrionális őssejtek (ESC-k): A legnagyobb plaszticitásuknak köszönhetően továbbra is kulcsfontosságú forrásai az alapkutatásnak, bár klinikai felhasználásukat etikai normák korlátozzák.

Általános terápiás mechanizmusok

1. Amiloidogén gátló aktivitás. Az MSC és NSC sejtek stimulálják a mikrogliát és az asztrocitákat a β-amiloid bekebelezésére, felgyorsítva annak eltávolítását a parenchymából.
2. A neuroinflammáció modulációja. Az MSC-k által kiválasztott faktorok csökkentik az NLRP3 inflammaszóma aktivációját és gátolják a gyulladáskeltő asztrociták (A1 fenotípus) migrációját.
3. Az endogén neurogenezis stimulációja. Az NSC és az MSC-ből származó növekedési faktorok aktiválják a tartalék neuronális progenitorokat a szubventrikuláris zónában és a hippocampusban.
4. Antioxidáns hatás. Az MSC exoszómái miRNA-t és olyan fehérjéket hordoznak, amelyek fokozzák az antioxidáns gének (NRF2, SOD2) expresszióját.

A klinikai fejlesztés szakaszai

• Alzheimer-kór.

  • Az MSC és NSC korai I/II. fázisú klinikai vizsgálatai folyamatban vannak, ahol a következőket már megállapították:

    • az MMSE és ADAS-Cog kognitív tesztekben 10–15%-os javulás tendenciája 6 hónap után,
    • a p-tau és a β-amiloid szintjének csökkenése az agy-gerincvelői folyadékban.

• Down-szindróma.

  • Eddig, egérmodelleken végzett preklinikai vizsgálatokra korlátozódva, a transzplantált NSC-k javítják a kognitív teljesítményt és csökkentik a mikroglia hiperpláziát.
  • Az MSC adagolásának első klinikai kísérleti vizsgálatait a tervek szerint a biztonságosság és a neurológiai funkciókra gyakorolt hatás felmérésére fogják végezni.

Főbb kihívások és jövőbeli irányok

• Etikai és szabályozási kérdések az ESC és az iPSC használatával kapcsolatban.
• Daganatok és immunkilökődés kockázata, különösen ESC esetén.
• Protokollok szabványosítása: adagolás, beadási mód (intracerebrálisan, intrathecalisan), optimális beavatkozási idő.
• A terápia személyre szabása: a beteg genetikai információinak (pl. APOE genotípus Alzheimer-kórban) és őssejttípusának kombinálása a maximális hatékonyság érdekében.
• Kombinált megközelítések: sejtátültetések kombinálása β-amiloid vakcinációval vagy τ-protein-kináz inhibitorokkal.

Az áttekintés kiemeli, hogy bár a Down-szindróma és az Alzheimer-kór oka eltérő, neurodegeneratív mechanizmusaik átfedésben vannak, és az őssejtek sokoldalú eszközként jelennek meg ezek modulálására. „A preklinikai állapotról a klinikai állapotra való áttérés az idegtudósok, a genetikusok és az etikusok összehangolt erőfeszítését igényli” – vonják le a következtetést a szerzők. „De óriási a potenciál ezen betegségek lefolyásának megváltoztatására.”