Lítiumhiány és az Alzheimer-kór kialakulása: Mit találtak és miért fontos?

Az egerek agyában a saját lítium hiánya (nem a tablettákban lévő lítium, hanem az a lítium, amely kis mennyiségben kering a szervezetben) felgyorsítja az Alzheimer-kór főbb jellemzőit – több amiloid és foszfo-tau termelést, gyulladt mikroglia és asztrocita kialakulását, szinapszisok, axonok és mielin elvesztését, valamint memóriavesztést. Ennek az „endolítiumnak” a lítium- orotát nevű speciális formájú kis dózisokkal való helyettesítése megakadályozza, sőt részben vissza is fordítja ezeket a változásokat az Alzheimer-kór modelljeiben és az öregedő, egészséges egerekben. Mechanisztikusan a hatás egy része a GSK3β kináz elnyomásán keresztül valósul meg, amely régóta szerepet játszik a betegség patogenezisében. A tanulmány a Nature folyóiratban jelent meg.

Pontosan mit tettek a tudósok?

• Az egerek étrendjében csökkent a lítium mennyisége, így agykérgi lítiumszintjük ~50%-kal csökkent. Ez felgyorsult „Alzheimer-szerű” folyamatokat eredményezett az állatoknál: amiloid plakkok, foszfo-tau, neuroinflammáció, szinapszisok/mielin elvesztése és a kognitív teljesítmény romlása. Ezen hatások némelyike a GSK3β aktivációjával volt összefüggésben.
• Egymagvú RNS-szekvenálást végeztek (lényegében agysejt-típusok szerint „szkennelték” a génaktivitást), és azt látták, hogy lítiumhiány esetén számos sejtpopuláció transzkriptomikai eltolódásai átfedésben vannak az Alzheimer-kórban bekövetkező eltolódásokkal.
• Lítium-orotátot (LiO) próbáltak ki, egy szerves lítiumsót, amely kisebb valószínűséggel tapad az amiloidhoz, mint a standard lítium-karbonát (LiC). Alacsony dózisokban, amelyek a lítiumszintet a „természetes” tartományban tartották, a LiO megelőzte és/vagy visszafordította a patológiát és a memóriavesztést Alzheimer-kóros egerekben, és csökkentette az életkorral összefüggő gyulladást normál egerekben.

Miért pont az „orosztát”?

Van egy régi elképzelés: a lítium segít a neurodegenerációban (és pszichiátriai gyógyszer is). A gyakorlatban a lítium-karbonát klinikai alkalmazása gyakran két problémába ütközik:

1. Toxicitás farmakológiai dózisokban (vesék, pajzsmirigy).
2. Az amiloiddal fertőzött agyakban a karbonátból származó lítium úgy tűnik, hogy plakkokban csapdába esik, és kevésbé képes elérni a szövet többi részét.

A szerzők fizikai-kémiai különbségeket mutattak ki: a szerves sók (beleértve a Li2O2-t is) alacsonyabb vezetőképességgel/ionizációval rendelkeznek, és kevésbé kötődnek az Aβ-oligomerekhez, így kisebb valószínűséggel „beragadnak” a plakkokba → több lítium áll rendelkezésre az ép szövetben. Egerekben végzett mikroszondás térképezés során a Li2O2 alacsonyabb „plakk/nem plakk” arányt és magasabb lítiumszintet eredményezett a hippocampus egészséges részeiben a Li2C-hoz képest.

Pontosan mi javult az egerekben?

• Kevesebb amiloid és foszfo-tau, több posztszinaptikus PSD-95 fehérje.
• Jobb mielin és több oligodendrocita a kérgestestben.
• Kevésbé aktivált mikroglia és asztrocita (Iba1, GFAP), alacsonyabb gyulladáskeltő citokinszint (IL-6, IL-1β).
• A mikroglia aktívabbnak bizonyult az Aβ befogásában és hasznosításában (mind in vivo öreg egerekben, mind sejtalapú vizsgálatokban).
• A memória akkor is helyreállt, amikor a LiO₂ kezelést az amiloid patológia késői szakaszában kezdték (Morris-vízlabirintus teszt), az általános aktivitás/szorongás változása nélkül.

Molekuláris szinten a Li O csökkentette a GSK3β aktivitást (beleértve a foszforilált aktív formát is) és növelte a nukleáris β-katenint, amelyek a lítium tau-t és a plaszticitást befolyásoló útvonal gátlásának várható markerei.

Hogyan kapcsolódik ez az emberekhez?

• A munka azt mutatja, hogy a lítium homeosztázisa nem kis dolog: megzavarása korai láncszem lehet az Alzheimer-kór patogenezisében (legalábbis modellekben). Az amiloidot megkerülő sókkal végzett helyettesítő „mikrodózisos” terápia ígéretes megelőző vagy terápiás megközelítésnek tűnik – ismét: modellekben.
• Fontos: ez nem a "lítium-kiegészítők fogyasztásáról" szól. A természetesekhez hasonló alacsony szintek egereken hatásosak voltak; az emberi biztonságosságot/hatékonyságot nem bizonyították. A klasszikus karbonát terápiás koncentrációban más dózisú és kockázatokkal jár (vesék, pajzsmirigy), az orotát pedig más só, és kinetikáját/biztonságosságát idős populációban hosszú távú alkalmazás során klinikailag nem vizsgálták.

Korlátozások és mi a következő lépés

• Ez egy egérvizsgálat + egérmag-szekvenálás; hasonló eredményeket kell megerősíteni emberekben is.
• A szerzők gondosan választották ki az adagokat és a kezelési rendeket. Ezek nem vihetők át „a jelenlegi állapotukban” a klinikumba: I–III. fázisú vizsgálatokra, szigorú biztonsági monitorozásra (elektrolitok, vesék, pajzsmirigy) és az agy lítiumeloszlását jelző biomarkerekre van szükség.
• Érdekes kérdések a jövőre nézve:
  • Lehetséges-e az „agy lítiumának” nem invazív módon történő monitorozása?
  • Vajon a megközelítés már működik enyhe kognitív károsodás esetén?
  • Segít más „amiloid” állapotokban vagy a traumát követő mikroglia-elváltozásokban?
  • Vannak-e genetikai/metabolikus tényezők, amelyek befolyásolják a lítium homeosztázisát?

Következtetés

A munka finoman közelíti meg az elképzelést: nemcsak az amiloid és a tau, hanem az agy elemi összetételében (lítium!) bekövetkező mikroszkopikus eltolódások is jelentősen megváltoztathatják a betegség lefolyását. És ha lehetséges a „helyes” lítium hátteret mértékkel és biztonságosan visszaállítani – különösen olyan sókkal, amelyek nem tapadnak a plakkokhoz –, ez az Alzheimer-kór megelőzésének és terápiájának egy új osztályába tartozhat. Egyelőre ez egy gyönyörű, állatokon bizonyított történet – de elég erős ahhoz, hogy emberekre is átterjedjen.