Emberi felhasználásra engedélyezett gyógyszerek újrafelhasználása a prionbetegségek kezelésére

A prionok abnormális kórokozók, amelyek átvihetők, és bizonyos normál sejtfehérjék feltekeredését okozhatják. A prionbetegségek a gyógyíthatatlan és halálos neurodegeneratív betegségek egy csoportjának gyűjtőneve, amelyek nemcsak az embereket, hanem a vadon élő és háziállatokat is érintik. Ezek a betegségek magukban foglalják az emberekben előforduló Creutzfeldt-Jakob-kórt (CJD), a szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalmát (BSE, vagy „kergemarhakór”) a szarvasmarhákban, valamint a krónikus sorvadásos betegséget (CWD), amely a szarvasokat, a jávorszarvasokat és a jávorszarvasokat érinti.

Ezen betegségek kulcseseménye a prionfehérje (PrPC) átalakulása normál formájából egy patológiás struktúrává (PrPSc), amely mérgező a neuronokra, és képes önmagát replikálni a nem átalakult PrPC molekulákhoz kötődve. Ez az önreplikációs képesség teszi ezeket a rosszul feltekeredett fehérjéket fertőzővé, ami óriási közegészségügyi következményekkel jár.

Egy új tanulmányban a Bostoni Egyetem Chobanian és Avdisian Orvostudományi Karának kutatói 10 olyan vegyületet azonosítottak, amelyek képesek voltak csökkenteni a PrPSc szintjét a fertőzött sejtekben, és kimutatták, hogy a legerősebb molekulák megakadályozhatják a PrPSc tenyésztett neuronokon történő alkalmazásakor megfigyelt toxicitást is.

„Izgalmas módon ezek közül a molekulák közül ötöt már orvosi alkalmazásban is alkalmaznak: a rimcazolt és a haloperidolt neuropszichiátriai állapotok kezelésére, a (+)-pentazocint neuropátiás fájdalom kezelésére, az SA 4503-at és az ANAVEX2-73-at pedig klinikai vizsgálatokban iszkémiás stroke, illetve Alzheimer-kór kezelésére” – magyarázta a tanulmány vezető szerzője, Dr. Robert SS Mercer, az iskola biokémia és sejtbiológia professzora.

A kutatók kezdetben ezen molekulák prionellenes tulajdonságait vizsgálták, mivel ismert volt, hogy kötődnek a szigma receptorokhoz (σ1R és σ2R), amelyekről feltételezték, hogy szerepet játszanak a prionok proliferációjában. A génkiütéses technológia (CRISPR) segítségével azt találták, hogy a szigma receptorok nem voltak ezen gyógyszerek célpontjai prionellenes tulajdonságaik miatt.

Egy kísérleti prionfertőzött modellből származó Neuro2a (N2a) sejteket használva a sejteket növekvő koncentrációjú gyógyszerek hatásának tették ki, és meghatározták a PrPSc szintet. Ezután CRISPR technológiát alkalmaztak a σ1R és σ2R gének „szerkesztésére”, hogy azok már ne kódolják a fehérjét, és azt találták, hogy ennek nincs hatása a gyógyszerekkel megfigyelt PrPSc szint csökkenésére. Ez arra a következtetésre vezetett, hogy a σ1R és σ2R nem felelősek ezeknek a gyógyszereknek a prionellenes hatásaiért. Ezután tesztelték a gyógyszerek azon képességét, hogy gátolják-e a PrPC PrPSc-vé való átalakulását, és azt találták, hogy a sejteken kívül nincs hatással ezekre a reakciókra, ami arra utal, hogy egy másik fehérje is szerepet játszik a gyógyszerek hatásában.

A kutatók szerint a prionbetegségeknek óriási közegészségügyi következményei vannak, a vérellátás biztonságától kezdve az idegsebészetben használt sebészeti eszközök megfelelő fertőtlenítéséig. „Klinikai szempontból úgy véljük, hogy ez a tanulmány olyan gyógyszerekben azonosított antiprion tulajdonságokat, amelyekről már kimutatták, hogy biztonságosan alkalmazhatók embereknél. Emiatt, különösen a betegségek hatékony kezelésének hiánya miatt, ezeket a vegyületeket újra felhasználhatják a prionbetegségek kezelésére” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Dr. David A. Harris, PhD, az egyetem Biokémiai és Sejtbiológiai Tanszékének professzora és tanszékvezetője.

Ezek az eredmények online megjelentek az ACS Chemical Neuroscience folyóiratban.