Intelligens RNS-szállítás: Hogyan reagálnak a nanofutárok a tumorokra és szabadítanak fel genetikai gyógyszereket?

A Hebei Orvostudományi Egyetem és a Pekingi Egyetem tudósai és kollégáik áttekintő cikket publikáltak a Theranostics folyóiratban, amelyben összefoglalták a terápiás RNS-molekulák tumorszövetbe juttatására szolgáló ingerekre reagáló nanofutárok területén elért legújabb eredményeket. Az ilyen nanostruktúrák stabil „szunnyadó” állapotban maradnak a véráramban, de belső (endogén) vagy külső (exogén) ingerek hatására pontosan a tumor „forró pontjain” aktiválódnak, biztosítva a maximális hatékonyságot és csökkentve a mellékhatásokat.

Az endogén tumormarkerek „zárak” az RNS számára

1. Savasság (pH 6,5–6,8).

   • Imin-, hidrazon- vagy acetálhidakat használnak, amelyek a tumor mikromiluma csökkent pH-ján elbomlanak.

   • Példa: VEGF elleni siRNS-t tartalmazó lipid-peptid nanokapszulák, savas környezetben felszabadulva és az angiogenezist gátolva.

2. Oxidációs-redukciós potenciál (↑GSH, ↑ROS).

   • A polimer mátrixon belüli diszulfidkötéseket a ráksejt citoszoljában lévő feleslegben lévő glutation hasítja.

   • A tioketon "zárak" magas ROS-szintnél visszafordíthatók.

   • A gyakorlatban egy magas GSH-szintű melanomában aktivált polimer siRNA-PLK1 hordozó 75%-os növekedésgátlást mutatott.

3. Tumor stromális proteázok (MMP-k).

   • A nanorészecskék külső héja MMP-2/9 peptid szubsztrátokból készül.

   • A tumor proteáz szekréciójával érintkezve a héj „leszakad”, az RNS-rakomány szabaddá válik és a sejt elnyeli.

Exogén „kiváltó okok” – kívülről érkező kontroll

1. Fényérzékenység.

   • A fotolabilis csoportokkal (o-nitrobenzilidén) bevonatú nanorészecskéket 405 nm-es LED-fény alatt „kicsomagolják”.

   • Bemutató: A PD-L1 mRNS vakcinát környezeti fény alatt juttatták a tumorokba, fokozva a T-sejtes válaszokat.

2. Ultrahang és mágneses mező.

   • Az akusztikusan érzékeny, siRNA-t tartalmazó vezikulákat alacsony intenzitású ultrahanggal felszakítják, ami fokozza a kalciumionok penetrációját, aktiválva az apoptózist.

   • Mágnesesen érzékeny rétegekkel ellátott szuperparamágneses nanorészecskéket injektálnak a tumor területére, majd egy külső mágneses mező felmelegíti őket, és felszabadítja az mRNS-vázat.

Többmódú „intelligens” platformok

• pH + fény: dupla bevonatú nanorészecskék - először az "alkáli" védőréteget távolítják el a savas tumorkörnyezetben, majd a belső, fotolebomló réteg felszabadítja a rakományt.
• GSH + hő: hővel aktivált liposzómák, amelyek diszulfid „zárai” érzékenyek az infravörös lézer által generált lokális hipertermiára (42°C).

Előnyök és kihívások

• Magas specificitás. Minimális RNS-veszteség a szisztémás keringésben, a beadás szelektivitása > 90%.
• Alacsony toxicitású. Preklinikai modellekben nem volt máj- vagy nefrotoxicitás.
• Személyre szabás lehetősége. Egy adott tumor profiljához kapcsolódó „triggerek” kiválasztása (pH, GSH, MMP).

De:

• Léptékezés. A többkomponensű szintézis és minőségellenőrzés nehézségei ipari méretekben.
• A „triggerek” szabványosítása. Pontos kritériumokra van szükség a pH, a GSH-szint és az ultrahang-/fénydózisok tekintetében a betegeknél.
• Szabályozási út: A multifunkcionális nanoterápiák FDA/EMA általi jóváhagyásának kihívásai egyértelmű farmakokinetikai adatok nélkül

A szerzők nézőpontjai és megjegyzései

„Ezek a platformok az RNS-terápiák jövőbeli szabványát képviselik: ötvözik a stabilitást, a pontosságot és az irányíthatóságot” – mondja Dr. Li Hui (Hebei Orvostudományi Egyetem). „A következő lépés hibrid „hardver-szoftver” megoldások létrehozása, ahol a külső ingereket hordozható eszközökön keresztül közvetlenül a klinikára juttatják el.”

„A siker kulcsa a rendszer rugalmassága: könnyen megváltoztathatjuk a »zárak« és »kulcsok« összetételét a különböző tumormarkerek és klinikai forgatókönyvek szerint” – teszi hozzá a társszerző, Chen Ying professzor (Pekingi Egyetem).

A szerzők négy fő pontot emelnek ki:

1. Magas szintű szabályozhatóság:
   „Kimutattuk, hogy a „triggerek” megválasztása lehetővé teszi számunkra, hogy pontosan célzott RNS-bevitelt érjünk el – a pH-tól a fényen át az ultrahangig –, és így minimalizáljuk a mellékhatásokat” – jegyzi meg Dr. Li Hui.

2. Platform rugalmassága:
   „Rendszerünk moduláris: egyszerűen cserélje ki a pH-érzékeny „zárat”, vagy adjon hozzá egy fotolabilis komponenst, hogy bármilyen tumortípushoz vagy terápiás RNS-hez alkalmazkodjon” – teszi hozzá Chen Ying professzor.

3. Út a klinikumhoz:
   „Bár a preklinikai adatok ígéretesek, még mindig dolgoznunk kell a szintézis szabványosításán és átfogó biztonsági vizsgálatokon a szabályozási akadályok leküzdése érdekében” – hangsúlyozza Dr. Wang Feng társszerző.

4. Személyre szabott terápia:
   „A jövőben az intelligens nanofutárok képesek lesznek integrálódni a diagnosztikai érzékelőkkel, automatikusan kiválasztva az optimális aktiválási feltételeket minden egyes beteg számára” – összegzi Dr. Zhang Mei.

Ezek az ingerekre reagáló nanofutárok ígéretet tesznek arra, hogy az RNS-terápiákat a laboratóriumi érzékelésből a mindennapi onkológiai gyakorlattá alakítják, ahol minden beteg precíz, programozható és biztonságos kezelést kap molekuláris szinten.