„Fogalom előtti kockázat”: Az anyai elhízás autizmust válthat ki a terhesség előtt

Tudósok egereken kimutatták, hogy az anyai elhízás a fogantatás ELŐTT önmagában is „átprogramozhatja” az utód fejlődő agyát, és autizmusszerű viselkedési vonásokat okozhat a hímeknél. A kulcs a neuroepigenetikában rejlik: a szinaptikus plaszticitást szabályozó Homer1 gén transzkripciós hálózatai és DNS-metilációja megváltozott a kéreg és a hippocampus szintjén. A munka a Cells (MDPI) című folyóiratban jelent meg.

Háttér

• DOHaD kontextus: A „betegségek fejlődési eredete” elmélete szerint a szülők terhesség előtti és alatti állapota metabolikus és epigenetikai mechanizmusokon keresztül programozza a gyermek egészségét. Az elhízás okaként kimutatták a DNS-metiláció eltolódását, a hisztonmódosításokat, valamint a méhlepényben és a magzati szövetekben található mikroRNS-eket.
• Epidemiológia: Embereknél a terhesség előtti ≥ 30 anyai BMI összefüggésben áll a gyermekeknél az NPC/AD fokozott esélyével; a metaanalízisek és a nagyszabású áttekintések bizonyítékot szolgáltatnak az összefüggésre, de kiemelik a zavaró tényezők (genetika, társadalmi tényezők) szerepét és a szigorúbb vizsgálati tervek szükségességét.
• Miért fontos a „fogamzás előtti” időszak: az anyai elhízás már a megtermékenyítés előtt is hatással van a petesejtre – leírtak meiózisbeli hibákat, mitokondriális és DNS-metilációs rendellenességeket; egyes változások a normál étrendhez való visszatérés után sem fordulnak vissza. Ez a terhesség előtt sebezhetőségi ablakot hoz létre.
• Hogyan lehet elkülöníteni a fogamzás előtti és a terhességi hatásokat: a „tiszta” teszthez lombikbébi programot + embriótranszfert/keresztnevelő programot alkalmaznak állatmodellekben – ezt teszi a jelenlegi Cells -tanulmány is, amely kimutatta, hogy a HFD-expozíció önmagában a fogamzás előtt egy petesejt-donornál már elegendő az utód fenotípusához.
• A HOMER1 neuroepigenetikus tengelye: A HOMER1/Homer1a a szinaptikus plaszticitás aktivitásfüggő szabályozói; a Homer1a részt vesz az ingerlő szinapszisok háztartásában, ami hatással van a tanulásra/memóriára és a hálózati érzékenységre. Ezért a Homer1-ben ebben a munkában talált izoforma/metilációs eltolódások biológiailag valószínűnek tűnnek.
• Nemek közötti különbségek: Emberekben és állatokban az autizmussal összefüggő fenotípusok gyakrabban fordulnak elő férfiaknál; a legújabb CDC-adatok megerősítik az ASD magasabb prevalenciáját fiúknál (férfi/nő arány ≈3,4:1 2022-ben), ami összhangban van a modellekben szereplő férfiak sérülékenységével.
• A gyakorlati közegészségügyi vonatkozás az, hogy a fogamzás előtti egészségre (súly, inzulinrezisztencia, táplálkozás, gyulladás) való összpontosítást nemcsak a szülészeti, hanem a neurofejlődési kockázatok is indokolják; a szakértők azonban azt javasolják, hogy a fogantatáshoz közeli időszakban fontolóra vegyék az étrend/életmód megváltoztatását, és kerüljék a szélsőséges beavatkozásokat.
• Az adathalmaz korlátai: Az oksági összefüggés embereknél nem bizonyított; a zavaró hatások jelentősek. Az állatmodellek mechanisztikus támpontokat nyújtanak (oocita-epigenetika → agy → viselkedés), de gondos klinikai alkalmazást igényelnek. A jelenlegi, a Cells folyóiratban megjelent tanulmány egy újabb darabbal bővíti a kirakós játékot: a fogantatás előtti anyai expozíció hosszú távú neuroepigenetikai lenyomatot hagyhat az utódokban.

Mit tettek?

A fogantatás előtti és a terhesség alatti hatások elkülönítésére a kutatócsoport lombikbébi programot (IVF) + embrióátültetést és kereszt-nevelő anyát alkalmazott. A donor és/vagy béranyák 8-10 héten keresztül magas zsírtartalmú étrendet (HFD, 45% kcal zsír) kaptak, három csoportot létrehozva:

1. KONTROLL — donorok és béranyák normál étrenden;
2. GAM-HFD - elhízás csak petesejt donoroknál (fogamzás előtt), a pótlólagos anyaállatok normálisak;
3. SUR-HFD - normál donorok, elhízás béranyáknál (csak a terhesség alatt).

Az utódokat számos tesztnek vetették alá: ultrahangos vokalizáció (PND 8/10/12), háromkamrás szociális preferencia teszt (PND 25), önirtás (PND 30) és plusz labirintus teszt (PND 40). Molekuláris elemzéshez a kéregből (RNS-szekvenálás) és a hippocampusból (WGBS - teljes genom biszulfit szekvenálás) vettek mintákat.

Főbb eredmények

• Viselkedés: Autizmushoz hasonló tulajdonságokat (kapcsolatteremtés/kommunikáció, szociabilitás, sztereotípia) figyeltek meg a GAM-HFD csoportba tartozó férfiaknál – azaz amikor az elhízás csak a fogantatás előtt volt jelen (oocita donoroknál). A terhesség alatti elhízásban (SUR-HFD) nem volt szignifikáns változás. A szorongás nem változott. A viselkedési csoportok mérete: n=7.
• Transzkriptom: a kéregben az autizmus génjeinek „klaszterei” konvergáltak a Homer1-en; az ugyanazon GAM-HFD vonalból származó „érintetlen” testvérekben más, valószínűleg kompenzációs modulok (stressz/apoptózis/anyagcsere) aktiválódtak.
• Epigenetika: a hippocampusban nem voltak globális metilációs eltolódások, de szembetűnő kép rajzolódott ki az alternatív Homer1 promóteren: az „ASD-besorolású” egerekben demetilált, a kontrollban hipermetilált, a „rezisztens” NESTED egerekben pedig köztes metilációjú volt. Ez a Homer1a rövid, aktivitás által indukált izoformájának fokozott expressziójával jár, amely megváltoztatja a posztszinaptikus architektúrát.

Miért fontos ez?

• A munka egy kritikus időszakra mutat rá a terhesség előtt, amikor az anyai anyagcsere-állapot a neuronális gének epigenetikus átprogramozásán keresztül hosszú távú neurofejlődési pályákat határozhat meg az utódokban. Ez hozzájárul az anyai elhízást és az autizmus spektrumzavar (ASD) kockázatát összekapcsoló epidemiológiai jelekhez.
• Egy specifikus Homer1/Homer1a tengely azonosítása referenciaértéket biztosít a biomarkerek és a jövőbeli beavatkozások számára, amelyek az izoforma-specifikus szabályozást és a szinaptikus plaszticitást célozzák.

Amit ez nem bizonyít (fontos kikötések)

• Ez egy korlátozott számú egérmodell; a molekuláris elemzéseket egy kis részhalmazon (n=3 szekvenálási csoportonként) végezték, sejttípus-felbontás nélkül. Validálás szükséges más törzsekben/korokban és longitudinális sorozatokban.
• Maga az IVF/szuperovuláció is befolyásolhatja az epigenetikát, bár itt minden csoport ugyanazon eljárásokon esett át. A metilációs → viselkedési szintű oksági összefüggés funkcionális validálást igényel (promóter/izoforma manipuláció).
• Az eredmények nem alkalmazhatók közvetlenül az emberekre: az epigenetikai topológia és a sebezhetőségi küszöbértékek fajonként eltérőek.

Gyakorlati megjegyzések és a következő lépések

• Az orvosi értelem a fogamzás előtti megelőzésben rejlik: a testsúly, az inzulinrezisztencia, a táplálkozás és a gyulladás szabályozása a terhesség megtervezése előtt nem lehet kevésbé fontos, mint a terhesség alatti gondozás. (Ez a következtetés az eredmények logikáján alapul; ez a munka még nem határoz meg klinikai ajánlásokat az emberek számára.)
• Tudományos lépések: (1) a Homer1a szignatúrák validálása független modellekben/szövetekben és az egyes sejttípusok szintjén; (2) ok-okozati tesztek (alternatív promóter-metilációs szerkesztés, izoformák optogenetikája/kemogenetikája); (3) vér epigenetikai proxyk keresése korai szűréshez.

Forrás: Allan NP et al. A fogamzás előtti anyai elhízás neuroepigenetikus szabályozási zavaron keresztül autizmus spektrumzavar-szerű viselkedést okoz egerek utódaiban. Cells 14(15):1201, 2025. Nyílt hozzáférés. https://doi.org/10.3390/cells14151201