Elhízás elleni gyógyszerek tesztelése: Hogyan befolyásolják a fogyókúrás gyógyszerek a csontokat?

A Diabetes, Obesity and Metabolism című folyóiratban megjelent új kritikai áttekintés összefoglalja a vezető elhízás elleni gyógyszerek túlsúlyos és elhízott egyének csontanyagcseréjére gyakorolt hatásairól szóló jelenlegi bizonyítékokat. A szerzők megjegyzik, hogy a zsírtömeg csökkenésével együtt az izom- és csontszövet is elkerülhetetlenül elvész a fogyás során, így az elhízás elleni gyógyszerek csontrendszeri egészségre gyakorolt hatásainak vizsgálata különösen releváns.

A probléma háttere és jelentősége

Az elhízás farmakológiai kezelése az elmúlt években jelentős előrelépést tett a nagy hatékonyságú gyógyszerek kifejlesztésének köszönhetően, de a zsírtömeg csökkenésével együtt az izom- és csontszövet is elkerülhetetlenül károsodik. A csontvesztés növeli az oszteopénia és a törések kockázatát, ami különösen fontos azoknál az elhízott embereknél, akik hosszú távú fogyásra törekszenek. Egy új áttekintés célja, hogy kritikusan értékelje a főbb elhízásellenes szerek csontanyagcserére gyakorolt hatásairól rendelkezésre álló adatokat, beleértve a csont-turnover markereket (BTM), a csontsűrűséget (BMD) és a törési kockázatot.

1. GLP-1R agonisták

A glukagonszerű peptid-1 receptor (GLP-1R) agonisták, beleértve a liroglutidot és a szemaglutidot, preklinikai vizsgálatokban stimulálják az oszteoblasztokat és csökkentik az oszteoklaszt aktivitást, potenciálisan védve a csontokat. A klinikai vizsgálatokban azonban a csontanyagcsere-markerek és a BMD jellemzően semlegesek vagy csak kis mértékben csökkentek, és ezek a változások nem érik el a klinikailag szignifikáns szintet. A metaanalízisek és a randomizált, kontrollált vizsgálatok nem találtak statisztikailag szignifikáns növekedést a töréskockázatban a GLP-1R agonisták terápiás dózisai mellett.

2. Kettős és hármas inkretin analógok

Az inkretin receptor agonisták új kombinációi potenciális pozitív hatást mutattak a csontszövetre preklinikai modellekben.

• A GLP-1R/GIPR agonisták (tizepatid) és a GLP-1R/GCGR agonisták stimulálják az oszteoblasztképződést és gátolják a csontreszorpciót, amint azt az elhízás állatmodelljeiben végzett vizsgálatok is megerősítették.
• A hármas agonisták (GLP-1R/GIPR/GCGR) preklinikai adatok szerint szintén kedvező egyensúlyt mutatnak az antikatabolikus és anabolikus hatások között a csontszövetre, de a csontsűrűségre és a törési kockázatra gyakorolt hatásról jelenleg hiányoznak a klinikai adatok.

3. Amilin analógok

Az amilin analógok (pl. pramlintid) kezdeti preklinikai vizsgálatai az oszteogenezis stimulációját és a csontreszorpció gátlását mutatták ki sejtkultúrákban és rágcsálómodellekben. Az amilin gyógyszerek csonttömegre gyakorolt hatásáról még nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok, ami további vizsgálatokat igényel.

4. Aktivin receptor II-es típusú antagonisták (ActRII)

Az ActRII-blokkolók (pl. bimagrumab) különösen ígéretes csoportot képviselnek – nemcsak a zsírégetést segítik elő, hanem megőrzik, vagy akár növelik is az izom- és csonttömeget. Egereken végzett preklinikai vizsgálatokban az ActRII-antagonista és a szemaglutid kombinációja jelentős súlycsökkenést és egyidejű izomtömeg-növekedést eredményezett a csontsűrűség csökkenése nélkül. Ezek az eredmények az ActRII-gátlókat ígéretes kiegészítőivé teszik az inkretin gyógyszereknek a csontvázat érintő mellékhatások minimalizálása érdekében.

5. Egyéb gyógyszercsoportok

• Opioidreceptorok és szetmelanotid: A csontszövetre gyakorolt hatásokról szinte semmilyen adat nem áll rendelkezésre, ami nem teszi lehetővé a csontvázrendszer biztonságának felmérését.
• Fentermin/topiramát kombináció: Mechanisztikus megfontolások és korlátozott adatok alapján feltételezhető a csontsűrűségre gyakorolt negatív hatás és az oszteoklaszt aktivitás növekedése, de specifikus klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.
• Orlisztát: Nagyon korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy semleges hatással van a csontanyagcsere markereire és a csontsűrűségre, de a hosszú távú randomizált vizsgálatok nem elegendőek ahhoz, hogy végleges következtetéseket vonjunk le.

Klinikai eredmények és ajánlások

1. Csontegészségügyi monitorozás: Minden elhízás elleni terápiát kezdő betegnél, különösen a hosszú távúaknál, rendszeresen ellenőrizni kell a csontsűrűséget és a csont-anyagcsere markereit (BTM).
2. A terápia optimalizálása: osteopenia kockázatának és a törések kockázati tényezőinek fennállása esetén célszerű megfontolni az ActRII antagonisták és az inkretin gyógyszerek kombinációját, vagy specifikus osteoprotektív terápia (biszfoszfonátok, denosumab) hozzáadását.
3. További kutatások: Legalább 2-3 éves időtartamú multicentrikus klinikai vizsgálatokra van szükség a kettős és hármas inkretinek, amilin analógok és ActRII blokkolók hatásának értékeléséhez a fordulópontra és a hosszú távú csontsűrűség dinamikájára.

Az alábbiakban a recenzió szerzőinek legfontosabb megjegyzéseit és ajánlásait olvashatja:

• Prof. AD Anastassilakis (vezető szerző):
  „A csontanyagcsere-paraméterek és a csontsűrűség monitorozásának szerves részét kell képeznie a farmakológiai fogyókúrás programoknak. Javasoljuk, hogy a klinikusok a terápia megkezdése előtt mérjék fel a csontsűrűséget, és legalább évente ismételjék meg a vizsgálatot a magas törési kockázatú betegeknél.”

• EV Marinis docens:
  „Bár a kettős és hármas inkretin agonistákkal kapcsolatos preklinikai adatok nagyon biztatóak, hosszú távú klinikai vizsgálatokra van szükségünk a csontvázra gyakorolt biztonságosságuk megerősítésére, valamint a csontsejtekkel való kölcsönhatás mechanizmusainak megértéséhez.”

• KL Phillips professzor:
  „Az ActRII-blokkolók forradalmi megközelítést képviselnek: egyszerre csökkentik a zsírtömeget, miközben megőrzik az izom- és csontszövetet. Állatkísérleteinkben ezeknek a gyógyszereknek a szemaglutiddal való kombinálása lenyűgöző eredményeket hozott – reméljük, hogy hasonló hatásokat fogunk látni a klinikumban is.”

• MG Rakhman docens:
  „A szetmelanotiddal és az opioid receptor antagonistákkal kapcsolatos adatok hiánya vakfolt a képünkben. Arra ösztönözzük kollégáinkat, hogy végezzenek speciális vizsgálatokat annak megállapítására, hogy van-e értelme ezeket a gyógyszereket bevonni az oszteopénia kockázatának kitett betegek terápiás algoritmusaiba.”

• PI Smirnov professzor:
  „Fontos megjegyezni az átfogó megközelítést: a fogyás csak endokrinológus, táplálkozási szakértő és csontanyagcsere-szakértő általi felügyelet mellett hatékony. Csak így minimalizálhatjuk a mellékhatásokat és biztosíthatjuk a betegek hosszú távú egészségét.”

Így a legtöbb új elhízás elleni gyógyszer csontszövetre gyakorolt összességében semleges vagy enyhén negatív hatása ellenére a megfelelő kombináció kiválasztása és monitorozása jelentősen csökkentheti a csontrendszeri szövődmények kockázatát elhízott betegeknél.