„Egy molekula kettő helyett”: Tongkat Ali kettős hatású köszvény elleni gyógyszer prototípust állított elő

A tudósok egy ritka dologgal álltak elő a köszvény terápiájában: egyetlen molekulával, amely egyszerre csökkenti a húgysavszintet és csillapítja az ízületi gyulladást. A kutatók nem a nulláról indultak – a kiindulópont az Eurycoma longifolia növény (más néven „tongkat ali”) egy természetes összetevője volt. Fenotípusos szűrés és többkörös szerkezetoptimalizálás után a csapat 64 származékot szintetizált, és létrehozta a 32. számú jelöltet, amely a preklinikai modellekben a legjobb gyógyszerek szintjén mutatott hatékonyságot, de kedvezőbb biztonsági profillal. A cikk a Nature Communications című folyóiratban jelent meg 2025. augusztus 12-én.

A tanulmány háttere

A becslések szerint a köszvény világszerte ~56 millió embert érintett 2020-ban; az előfordulási gyakoriság és az előfordulás az elmúlt évtizedekben nőtt. A betegség gyakoribb a férfiaknál és az időseknél, és szorosan összefügg az anyagcsere-társbetegségekkel.

• Kulcsfontosságú biológia: NLRP3 → IL-1β. A támadást az ízületben lévő nátrium-urát kristályok váltják ki: aktiválják az NLRP3 inflammaszómát, ami IL-1β felszabadulásához és erős neutrofil gyulladáshoz vezet. Ezért az NLRP3 a köszvény egyik fő gyulladáscsökkentő célpontja.
• Napjainkban két terápiás vonal létezik. (1) A húgysavszint hosszú távú csökkentése: xantin-oxidáz-gátlók (allopurinol, febuxosztát) és uricosurikumok (URAT1-gátlók stb.). (2) Rohamok enyhítése: NSAID-ok, kolhicin, GCS; az ACR-2020 a „célérték eléréséig tartó kezelést” <6 mg/dl értékre ajánlja. De gyakran több gyógyszerre van szükség egyszerre.
• Miért fontosak az uricosurikák? A glomeruláris filtráció utáni húgysav nagy része a proximális tubulusban reabszorbeálódik - főként az URAT1 és GLUT9 transzportereken keresztül; az OAT4, ABCG2 stb. is részt vesznek a folyamatban. Ezen útvonalak blokkolása fokozza a húgysav kiválasztását.
• A meglévő szerek korlátai. Az uricosuriás lesinurad dózisfüggő vese mellékhatásokat okozott; a gyógyszert végül kivonták az amerikai (2019) és az uniós (2020) piacról. A febuxosztát esetében a régebbi vizsgálatokban megfigyelt figyelmeztető jelek után az újabb FAST-vizsgálat nem mutatott ki növekedést az összhalálozásban az allopurinolhoz képest - a biztonságossági profilról szóló vita folytatódik.
• A „két célpont egy molekulában” logikája. Az ideális egy olyan szer, amely egyszerre csökkenti az urátszintet (URAT1/GLUT9/OAT4-en keresztül) és csillapítja a gyulladást (NLRP3-on keresztül). Ez csökkentheti a polifarmációt és a gyógyszerkölcsönhatásokat. Eddig az ilyen „polifarmakológiai” jelöltek ritkák voltak.
• Miért pont az Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Ez a növény sokrétű farmakológiai aktivitásáról ismert; köszvény esetén állatoknál urátszint-csökkentő hatásúként írták le, és az egyes összetevői révén gátolja az uráttranszportot (URAT1) – jó forrása a „természetes vázaknak” a tervezéshez.
• Mit ad hozzá a jelenlegi munka? A Nature Communications (2025. augusztus 12.) folyóirat szerzői az E. longifolia β-karbolin-1-propionsavat fenotípusos szűrés/szerkezeti optimalizálás révén 64 származékot hoztak létre. A vezető jelölt, a 32-es vegyület, húgysavszint-csökkenést mutatott egerekben (a febuxosztáthoz hasonlóan, de jobban, mint a lezinurad/benzbromaron), valamint az NLRP3-függő gyulladás elnyomását egy akut ízületi gyulladás modellben – vagyis pontosan a kívánt „kettős mechanizmust”.

Mit tettek?

A szerzők az E. longifolia növényből származó β-karbolin-1-propionsavat vették ki, és egy sor olyan származékot terveztek, amelyek „kettős” farmakofórral rendelkeznek: egyszerre hatva a vesékben lévő húgysavtranszporterekre (a kiválasztás felgyorsítása érdekében) és az NLRP3 inflammaszómára (a köszvény gyulladásának egyik fő kiváltó faktora). Ennek eredményeként a 32-es vegyület vált a vezetővé: gátolja az urát-reabszorpciót az URAT1, GLUT9 és OAT4 enzimeken keresztül (azaz erős uricosuriás hatású), és egyidejűleg gátolja az NLRP3 aktivációját, csökkentve az IL-1β, a fájdalmas roham fő „mediátorának” felszabadulását.

Eredmények modellekben

• Hiperurikémia egérmodelljeiben a jelölt a febuxosztáthoz hasonló mértékben, és szignifikánsan jobban csökkentette a húgysavszintet, mint a lezinurad és a benzbromaron; azonban az egyes célpontokon végzett vizsgálatokban az URAT1 IC₅₀-értéke a „32” esetében a lezinurad értékének fele volt (3,81 vs. 6,88 μM).
• Egy akut köszvényes ízületi gyulladás patkánymodelljében a gyógyszer csökkentette az NLRP3 által közvetített gyulladást.
• Biztonságosság: negatív hERG kardiotoxicitási tesztek, patkányokban ~53%-os orális biohasznosulás, egereknél 1000 mg/kg feletti dózisok tolerálása, és hosszú távú, nagy dózisú adagolás esetén sem jelentkezik szervkárosodás. Ez jobb, mint a problémás profilú kontrollgyógyszerek esetében.

Miért fontos ez?

A mai köszvényterápia általában két irányba oszlik:

1. A húgysavszint hosszú távú csökkentése (xantin-oxidáz-gátlók, például allopurinol vagy febuxosztát, és húgysavszint-növelő szerek, például URAT1-gátlók).
2. Rohamok enyhítése (NSAID-ok, kolhicin, szteroidok).

A klasszikus gyógyszereknek azonban megvannak a hátrányaik: a febuxosztátnak és az allopurinolnak mellékhatásai vannak, és gyengék az akut rohamok kezelésében; a lesinurad esetében figyelmeztetések voltak a nefrotoxicitással kapcsolatban, ezért végül kivonták egyes piacokról. Tehát egyetlen molekula, amely egyszerre távolítja el az urátot és blokkolja az NLRP3 gyulladásos kaszkádot, potenciális módja lehet a polifarmáció, a gyógyszerkölcsönhatások és a toxicitás csökkentésének.

Egy kis kontextus: mik ezek a célok?

• Az URAT1/GLUT9/OAT4 a húgysav vesékben történő reabszorpciójáért felelős fő transzportfehérjék; blokádjuk fokozza a húgysav kiválasztását.
• Az NLRP3 inflammaszóma egy intracelluláris „jelzőcsomópont”, amely nátrium-urát kristályokkal érintkezve gyulladásos kaszkádot és IL-1β felszabadulást indít el; ez teszi a köszvényes rohamot olyan erőszakossá.

Korlátozások és mi a következő lépés

Fontos hangsúlyozni, hogy minden eredmény még preklinikai (egerek és patkányok). Az emberekben való tolerálhatóságot és hatékonyságot még nem vizsgálták I-III. fázisú klinikai vizsgálatokban, beleértve a vesékre gyakorolt hatás és a szív- és érrendszeri kockázatok felmérését is komorbiditásban szenvedő betegeknél, ami gyakori a köszvényben. Mindazonáltal a munka egy új stratégiát határoz meg – a természetes csontvázakon alapuló, racionálisan megtervezett polifarmakológia –, és egy ígéretes jelöltet ad a „portfólióhoz” a további fejlesztéshez.

Forrás: Nature Communications, 2025. augusztus 12.: Többcélpontú köszvényellenes szerek felfedezése az Eurycoma longifolia Jack növényből fenotípusos szűrés és szerkezeti optimalizálás révén.