A dopamin túlmelegedésének csökkentése: Kísérletezzen egy új skizofrénia gyógyszerrel

A Neuropszichofarmakológia című folyóiratban kimutatták, hogy a kísérleti gyógyszer, az evenamid, a feszültségfüggő nátriumcsatornák szelektív blokkolója, megnyugtatja a hippocampust, normalizálja a dopamin neuronok hiperaktivitását, és részlegesen korrigálja a viselkedési zavarokat a skizofrénia neurofejlődési modelljében patkányokban (MAM modell). Egyetlen 3 mg/kg-os injekció elegendő volt a piramissejtek „túlmelegedésének” csökkentéséhez a ventrális hippocampusban (vHipp), a spontán aktív dopamin sejtek számának normalizálódásához a ventrális tegmentális területen (VTA), és az új tárgyak felismerésének javításához; hímeknél a szociális szaglási hiány is eltűnt. Az evenamid helyi injekciója közvetlenül a vHipp-be ugyanazt az „antidopamin” hatást váltotta ki, ami egy hippocampuson keresztüli mechanizmusra utal. A szerzők óvatosan azt sugallják, hogy az ilyen terápia befolyásolhatja a pozitív, negatív és kognitív tüneteket, mivel a lánc „upstream csomópontját” éri el, és nem csak a D2 receptorokat.

A tanulmány háttere

• Mi a probléma? A skizofrénia nemcsak téveszmékből és hallucinációkból ("pozitív" tünetek) áll, hanem negatív (apátia, beszédzavar) és kognitív (memória, figyelem) tünetekből is. A klasszikus gyógyszerek blokkolják a D2 receptorokat, és általában a pozitív tüneteket gátolják a legjobban. Kevés hatással vannak a "negatív aktivitásra" és a kognícióra, és nem minden betegnél működnek.
• A felülről lefelé irányuló lánc modern nézete. Egyre több bizonyíték van arra, hogy skizofrénia esetén a ventrális hippocampus (vHipp) „nagy sebességgel” működik. Ez a hiperaktiváció a bazális ganglionokon keresztül „megrázza” a VTA dopamin neuronjait – és ezáltal tüneteket okoz. Ha megnyugtatjuk a hippocampust, normalizálhatjuk a dopaminszintet és a viselkedést.
• Miért pont a nátriumcsatornák? A piramissejtek túlingerelhetőségét többek között a feszültségfüggő nátriumcsatornákon (VGSC) átfolyó áramok támogatják. Azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven „nyugtatják” őket, csökkentik a glutamát túlzott kisülését és kóros felszabadulását – anélkül, hogy befolyásolnák a D2 receptorokat.
• Mi az evenamid? Egy gyógyszerjelölt, amely szelektíven modulálja a VGSC-t és csökkenti a serkentő áramkörökben a "zajt". Az ötlet az, hogy csökkentsék a hippocampusban a hangerőt, hogy a "downstream" dopaminrendszer normalizálódjon. A klinikumban antipszichotikumok kiegészítőjeként vizsgálják; itt egy preklinikai állatkísérlet látható.
• Miért választottuk a MAM modellt? Ez a skizofrénia neurofejlődési modellje patkányokban, ahol a felnőtt utódok következetesen a következőket mutatják:
  1. hiperaktív vHipp,
  2. hiperdopaminergia (több spontán aktív DA neuron a VTA-ban),
  3. memória- és szociális viselkedésbeli hiányosságok.
     Vagyis a modell jól reprodukálja a „hippocampus → dopamin → viselkedés” kulcsfontosságú összefüggéseket.
• A munka fő kérdése. Ha dazenamiddal célzottan csökkentjük a hippokampusz hiperexcitabilitását, lehetséges-e:
  1. normalizálja a dopamin aktivitását a VTA-ban,
  2. javítja a memóriát/szociális viselkedést,
  3. Mutassa be, hogy az alkalmazás pontja pontosan a vHipp (helyi injekciókon keresztül)?
• Miért van erre szükség a gyakorlatban? Ha a megközelítés működik az embereknél, kiegészítheti a standard kezelési módokat, és jobban lefedheti a negatív és kognitív tüneteket – ahol a D2-vitamin blokádja hagyományosan „gyenge pontnak” számít.

Mit tettek?

• A skizofrénia validált MAM-modelljét alkalmazták: vemhes patkányoknak metilazoximetanolt (MAM) injektáltak a 17. napon; a felnőtt utódok a legfontosabb patofiziológiai jellemzőket mutatták: ventrális hippocampális hiperaktivitás → VTA hiperdopaminergia, kognitív és szociális károsodás.
• Felnőtt férfiaknál és nőknél elektrofiziológiai vizsgálatokat végeztek a VTA-ban és a vHipp-ben, új tárgyfelismerést és szociális megközelítést teszteltek, valamint a dazenamid szisztémás adagolását (3 mg/kg, ip) összehasonlították a vHipp-be adott lokális injekciókkal (1 μM).

Főbb eredmények

• A dopaminszint normalizálódott. A MAM patkányok általában „extra” spontán aktív DA neuronokkal rendelkeznek a VTA-ban; a dazhenamid ezt a számot mindkét nemben kontrollértékre csökkentette. A vHipp-be történő lokális injekció ugyanezt a hatást váltotta ki, ami arra utal, hogy az „alkalmazási pont” valóban a hippocampusban van.
• A hippocampus lehűlt. MAM állatokban a vHipp gyakrabban „tüzel”; a szer csökkentette a piramissejtek tüzelési sebességét.
• Emlékezet és társasági élet. A szisztémás daezinamid helyreállította a felismerési memóriát férfiaknál és nőknél; a társasági élet zavarai kifejezettek voltak a férfiaknál, és a kezelés után megszűntek.

Miért fontos ez?

• A skizofrénia több, mint „pozitív” tünetek. A klasszikus antipszichotikumok többnyire a D2-vitamin-blokádon keresztül gátolják a téveszméket/hallucinációkat; a negatív és kognitív tünetek gyakran megmaradnak. A hippocampus megnyugtatásának „felülről lefelé” irányuló elképzelése, amely „felrázza” a dopaminrendszert, évek óta egyre nagyobb teret hódít. A dagenamid, mint nátriumcsatorna-modulátor és glutamátfelszabadulás-csökkentő, jól illeszkedik ehhez a logikához.
• Pontos találat. Az a tény, hogy a vHippbe történő lokális injekció normalizálja a dopamint a VTA-ban, erős érv: a gyógyszer az áramkörök szintjén hat, nem pedig „általánosságban az agyban”. Ez egy fontos mérföldkő a hippokampusz hiperexcitabilitását, mint a pszichózis „felső kapcsolóját” célzó gyógyszerek fejlesztésében.

Mi ez a gyógyszer, és hol kapható a klinikán?

• A dagenamid egy szelektív nátriumcsatorna-blokkoló (VGSC), amely csökkenti a hiperexcitabilitást és a rendellenes glutamátfelszabadulást; kíméli a D2-vitamint és más fő központi idegrendszeri célpontokat. A korai vizsgálatokban antipszichotikumok kiegészítőjeként hatékonysági jeleket mutatott, és jól tolerálható volt a nem megfelelő válasz/rezisztencia esetén is; jelenleg egy III. fázisú vizsgálat (ENIGMA-TRS) van folyamatban. Fontos: a jelenlegi cikk egy rágcsálókon végzett preklinikai vizsgálat, nem pedig a klinikai haszon bizonyítása.

Egy kanálnyi realizmus

• Ez egy modell, nem pedig egy emberi betegség: a patkányok memóriájára/szociális viselkedésére gyakorolt hatások nem garantálják a klinikai kimenetelt. Olyan randomizált, kontrollált vizsgálatokra (RCT-kre) van szükség, ahol az elsődleges végpontok a negatív és kognitív tünetek, valamint a hosszú távú biztonságosság.
• A modellben a nemek közötti különbségek részben megmaradtak (a társadalmi defektus férfiaknál volt megfigyelhető) - a klinikán a nemek, a stádium és a lefolyás típusa szerinti különbségek is lehetségesek.

Mi a következő lépés?

A kutatók azt javasolják, hogy a daeghenamidot olyan kísérletekben teszteljék, amelyek a kognitív/negatív tüneteket célozzák, és neuroképalkotó és neurofiziológiai (fMRI/MEG, a hiperexcitabilitás EEG biomarkerei) segítségével validálják emberekben. Ezzel párhuzamosan a szelekciós biomarkerek: ki „él” leginkább a vHipp→VTA tengelyen, és ki profitálhat ebből a mechanizmusból.

Következtetés

Egy skizofrénia rágcsálómodellben a dagenamid csillapítja a hippokampusz „túlmelegedését”, amely a dopaminrendszert „zajosan” tartja, és javítja a viselkedést. Ez megerősíti azt az elképzelést, hogy a terápia hatásának a pozitív tüneteken túli kiterjesztéséhez érdemes a D2 receptorokon túl is magasabb szintű receptorokat elérni. Most itt az ideje a klinikai vizsgálatoknak.