Az orr előbb árulkodik az emlékezésről: az Alzheimer-kórban a szaglás elvesztése a noradrenalin rostok lebomlásával kezdődik.

A szaglás az Alzheimer-kór kialakulásának egyik legérzékenyebb mutatója. A Nature Communications folyóiratban megjelent új tanulmány szerint a korai szaglásvesztés kulcsa nem az agykéregben vagy az amiloid plakkokban rejlik, hanem magában a szaglórendszer „bejáratában”: az amiloid patológiában szenvedő egerek jóval a plakkok megjelenése előtt elveszítik a noradrenalin axonok egy részét a szaglóhagyma locus coeruleusából (LC), és ez az, ami megzavarja a szagok érzékelését. A mechanizmus kellemetlenül egyszerű: a mikroglia felismeri az axonokon található „eldobási jelet”, és fagocitálja azokat. Ennek az „evésnek” a genetikai gyengítése megőrzi az axonokat – és a szaglást. A prodromális stádiumban lévő embereknél a szerzők hasonló képet tapasztaltak a mikroglia PET biomarkere és a posztmortem szövettan alapján.

Háttér

A szaglás korai elvesztése a neurodegeneráció egyik legállandóbb előjele. Jól ismert a Parkinson-kórból, de az Alzheimer-kórban (AD) a hyposmia gyakran a feltűnő memóriakiesések előtt jelentkezik. Eddig a magyarázatok fő fókusza a „kortikális amiloid” volt: úgy vélték, hogy a szaglás romlása az Aβ/tau felhalmozódás és a kérgi diszfunkciók mellékhatása. A szaglórendszer azonban nem a kéregből, hanem a szaglóhagymából (OB) származik, és munkáját felszálló modulátoros rendszerek, elsősorban a locus coeruleusból (LC) kiinduló noradrenerg projekció finomhangolják.

Az LC az agy első olyan „csomópontja”, amely részt vesz az Alzheimer-kórban: a posztmortem adatok és a neuroképalkotás szerint sérülékenysége már a prodromális stádiumokban is megfigyelhető. Az LC-ből származó norepinefrin növeli a jel-zaj arányt és a „tanulási” plaszticitást az OB-ben; ez azt jelenti, hogy az LC bemenetének elvesztése közvetlenül ronthatja a szagok kódolását még a kérgi változások előtt. Ezzel párhuzamosan a mikroglia, az agy immunsejtjei is színre lépnek. Normális esetben ezek „megnyírják” a szinapszisokat és eltávolítják a sérült hálózati elemeket, felismerve a membránokon található „eltávolítási jeleket” (például külső foszfatidilszerint). Krónikus stressz és fehérjezavarok esetén az ilyen „higiénia” túlzott fagocitózissá válhat, megfosztva a hálózatot a működő vezetőktől.

Összefoglalva, ez egy alternatív hipotézist alkot az Alzheimer-kór korai hyposmiájára vonatkozóan: nem plakkokról van szó önmagukban, hanem az LC→OB útvonal szelektív sérülékenységéről, valamint a mikroglia axonális „tisztulásáról”. Ez az elképzelés biológiailag megalapozott, de a közelmúltig hiányoztak a közvetlen bizonyítékok a kulcsfontosságú pontokban:

1. a bomlás az LC axonokkal kezdődik (és nem magukkal az LC neuronokkal),
2. ez nagyon korán és lokálisan történik a szülészeten,
3. a mikroglia fagocitózisa játszik-e vezető szerepet, és
4. hogy láthatóak-e az emberi korrelátumok – szaglási tesztekből, PET mikroglia markerekből és szövettanból.

A jelenlegi tanulmány céljai tehát a strukturális vezetékezési veszteség és az LC „gyenge aktivációjának” szétválasztása, az amiloid és az immunclearance hozzájárulásának szétválasztása, az ok-okozati összefüggések kimutatása a fagocitózis genetikai gátlásával, valamint az egéreredmények és az emberekben tapasztalt korai Alzheimer-kór összefüggésbe hozása. Ha a „gyenge láncszem” valóban az LC→OB útvonal mentén található, az három gyakorlati irányt nyit meg: prodrom hálózati biomarkerek (egyszerű szaglási tesztek + célzott bulbáris neuroképalkotás), új beavatkozási pontok (a mikroglia „egyél meg” jel felismerésének modulálása), valamint a korai diagnózis paradigmaváltása a „mindenütt jelenlévő amiloidról” a specifikus neurális hálózatok sérülékenységére.

Mit találtak pontosan?

• A legkorábbi csapás a szaglóbulbot éri. Az App NL-GF modellben az LC axonveszteség első jelei 1-2 hónap között jelentkeznek, és 6 hónapra elérik a ~33%-os rostsűrűség-veszteséget; a hippocampusban és a kéregben a bomlás később (6-12 hónap után) kezdődik. Ebben a szakaszban maguknak az LC neuronoknak a száma nem változik - az axonok szenvednek.
• Nem „általában minden modalitás”, hanem szelektíven LC→OB. A szaglóbulbban a kolinerg és szerotonerg projekciók nem vékonyodnak el a korai stádiumban, ami a noradrenalin rendszer károsodásának specifikusságára utal.
• A viselkedés megerősíti a mechanizmust. Az egerek 3 hónapos korukra kevésbé sikeresek az elrejtett táplálék megtalálásában, és kevésbé hajlandóak felfedezni egy illatot (vanília) – ez a modellben leírt legkorábbi viselkedési megnyilvánulás.
• Nem egy bazális NA, hanem egy „fázisválasz”. A GRAB_{NE} fluoreszcens érzékelő segítségével kimutatták, hogy a beteg egerek szaga különböző szaglóanyagok esetén kiváltott noradrenalin felszabadulást okoz az izzóban.
• A mikroglia „megeszi” az LC axonjait. A folyamat fő kiváltó oka a foszfatidilszerin külső expozíciója az axonmembránokon; a mikroglia felismeri ezt a „jelölést” és fagocitálja a rostokat. A fagocitózis genetikai csökkentése megőrzi az LC axonokat és részben megőrzi a szaglást.

Fontos részlet: a szaglóhagymában található LC-rostok korai elvesztése nem kapcsolódik egyidejűleg az extracelluláris Aβ mennyiségéhez. Ez a „plakkokról” a specifikus hálózat sérülékenységére és az immunrendszer tisztulására helyezi át a hangsúlyt. A megmaradt LC-axonok kemogenetikai „térfogatának növelésére” irányuló kísérlet sem állította vissza a viselkedést – tehát nem csupán gyenge aktivációról van szó, hanem a vezetékek strukturális elvesztéséről.

Ami az emberekben megmutatkozott

• A mikroglia PET-jelensége a szaglóterületen. A prodromális Alzheimer-kórban (SCD/MCI) szenvedő betegeknél fokozott TSPO-PET-jel figyelhető meg a szaglóhagymában – hasonlóan a korai betegségben szenvedő egerekhez. Ez, az egér/ember összehasonlítás alapján ítélve, a mikroglia nagyobb sűrűségét tükrözi, és nem csak az „aktiválódásukat”.
• A szövettani vizsgálat megerősíti az LC rostok elvesztését. A szaglóbulb posztmortem mintáiban a korai Alzheimer-kóros esetekben (Braak I-II) alacsonyabb a NET+ (LC axon marker) sűrűsége, mint az egészséges társaiknál. Későbbi stádiumokban ez már nem csökken tovább – a korai „sérült ablak” már bezárult.
• A szaglási tesztek a folyamattal együtt „érnek”. A prodromában látható a hyposmia iránti hajlam, manifeszt diagnózissal - a szagfelismerés megbízható romlásával.

Miért fontos ez?

• Korai diagnosztikai ablak: Az egyszerű szaglási tesztek és a célzott neuroképalkotás (pl. a szaglóbulb TSPO-PET vizsgálata) kombinálásával a hálózat-specifikus változások kimutathatók, mielőtt a kognitív panaszok jelentkeznének.
• Új alkalmazási terület a terápiában. Ha az Alzheimer-kórban a hyposmiát a mikroglia LC axonjainak fagocitózisa váltja ki, akkor a célpontok a foszfatidilszerin felismeréséért és az axonok „evéséért” felelős jelátviteli utak. Ennek a folyamatnak a korai szakaszban történő leállítása a hálózati funkciók megőrzését jelenti.
• Paradigmaváltás. Nem minden korai tünetet az amiloid okoz: a specifikus neurális hálózatok (LC→OB) és az immunrendszer „egészségügyi” folyamatainak sérülékenysége időben elsődlegesebb lehet.

Egy kis fiziológia a pontok összekapcsolásához

• A locus coeruleus a noradrenalin fő forrása az előagy számára; szabályozza az ébrenlétet, a figyelmet, a memóriát és az érzékszervi szűrést, beleértve a szaglást is. Integritása a kognitív hanyatlás korai előrejelzője.
• A szaglóbulb az első szag"összehasonlító" szerv; az LC-ből származó noradrenalin finomhangolja a munkáját, beleértve a szagtanulást is. Bemeneti jelvesztés → rosszabb jel-zaj arány → hiposzmia.
• A mikrogliák az agy „immunkertészei”: normális esetben ők nyírják a szinapszisokat és távolítják el a törmeléket. De ha foszfatidilszerin (ami általában a membrán belsejében rejtőzik) jelenik meg egy axonon, az olyan, mint egy „megsemmisítés” címke – és a hálózati ág elvész.

Mit jelent ez a gyakorlatban – ma

• Fontolja meg a szaglásvizsgálatot veszélyeztetett embereknél (családi kórtörténet, „hiányzó szagok” panaszai) és enyhe kognitív károsodás esetén – ez olcsó és informatív.
• A kutatási protokolloknak tartalmazniuk kell a szaglásvizsgálatot és a szaglóhagyma TSPO-PET vizsgálatát, mint a hálózat sebezhetőségének korai markereit.
• A korai stádiumú farmakológiának nemcsak az amiloid/tau fehérjéket kell vizsgálnia, hanem az LC↔mikroglia↔szagló izzó tengelyét is – a foszfatidilszerin felismerő receptoroktól a fagocitózis szabályozóiig.

Korlátozások

• Egér ≠ ember. Az alapjául szolgáló mechanizmusok a modellben láthatók; az emberekre vonatkozóan vannak alátámasztó bizonyítékok (TSPO-PET, posztmortem metszetek), de az ok-okozati láncolatot klinikai vizsgálatokban kell igazolni.
• Kis humán kohorszok. A TSPO-PET vizsgálatot kis csoporton végezték; a bulbáris jelszint és a szaglási dinamika közötti összefüggés még tisztázásra vár.
• A mikroglia célbavételének nehézsége. Lehetetlen teljesen „kikapcsolni” a fagocitózist – az agynak szüksége van rá. A kérdés a finomhangolásban és a betegség megfelelő fázisában rejlik.

Következtetés

Alzheimer-kór esetén a „hiányzó szagok” közvetlen következménye lehet az LC norepinefrin rostok korai, mikroglia által vezérelt elvesztésének a szaglóbulbban; ez megnyitja az utat a biomarkerek hálózatba kapcsolásához és a korai beavatkozáshoz, mielőtt jelentős memóriavesztés következne be.

Forrás: Meyer C. et al. A Locus Coeruleus noradrenerg axonjának korai elvesztése szaglási diszfunkciót okoz Alzheimer-kórban. Nature Communications, 2025. augusztus 8. Nyílt hozzáférés. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8