Zolinza

A Zolinza egy daganatellenes gyógyszer.

Jelzések Zolinza

Bőrön jelentkező T-sejtes limfóma (progresszív vagy kiújuló forma) kezelésére alkalmazzák. A gyógyszerrel történő kezelést párhuzamos általános kemoterápiára való hivatkozás nélkül végzik.

[ 1 ], [ 2 ]

Kiadási űrlap

A gyógyszer kapszulákban kapható, 120 darab polietilén palackban. Egy csomagban 1 ilyen palack található.

Gyógyszerhatástani

A Vorinostat egy olyan anyag, amely hatékonyan gátolja a hiszton-dezacetilázokat (például a HDAC1-et, valamint a HDAC2-t HDAC3-mal (I. kategória) és HDAC6-tal (II. kategória)) (PC50-értékek <86 nmol). Ezek az enzimek katalizálják az acilelemek hasítását a fehérjék lizin-maradékaiból, beleértve a transzkripciós faktorokat és a hisztonokat.

A vorinostat daganatellenes hatása a HDAC komponens aktivitásának elnyomásával és az acetilezett fehérjék, köztük a hisztonok további felhalmozódásával alakul ki. A hiszton-acetilezés folyamata transzkripciós génaktivációt vált ki (ide tartoznak a tumorokra gátló hatású gének), miközben expressziójuk elősegíti a sejtek differenciálódását vagy apoptózisát, valamint a tumornövekedés gátlását. Ugyanakkor az acetilezett hisztonok felhalmozódásához szükséges vorinostat indikátorok segítenek megállítani a sejtciklust, valamint a módosult sejtek apoptózisát vagy differenciálódását.

Sejtkultúrákban az anyag számos módosított tumorsejt apoptózisát okozza. Tumorsejtkultúrákban a gyógyszer szinergikus vagy additív hatást mutatott más típusú tumorellenes kezelésekkel kombinálva, beleértve a sugárterápiás kezeléseket, valamint citotoxikus gyógyszerek, a kináz aktivitást lassító gyógyszerek és a sejtdifferenciálódást indukáló szerek alkalmazását.

In vivo a vorinostat tumorellenes aktivitást mutat viszonylag széles rágcsálórák-modelltartományban. Ezek közé tartoznak az emberi emlőmirigyek és a prosztata, valamint a vastagbél rosszindulatú daganatainak xenograft modelljei.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikája

Szívás.

A gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságait 23, széles körben elterjedt, refrakter vagy kiújuló ráktípusban szenvedő betegnél vizsgálták.

A gyógyszer egyszeri 0,4 g-os adagjának (zsíros ételekkel együtt) alkalmazása esetén a gyógyszer szérum Cmax átlagos értéke (± standard AUC-érték) 5,5 ± 1,8 μmol/óra, illetve 1,2 ± 0,62 μmol, a Tmax szintje pedig 4 (2-10) órán belül eléri a határértéket.

Egyszeri 0,4 g-os adag éhgyomorra történő bevétele esetén az átlagos AUC és Cmax eléri a 4,2±1,9 μmol/órát, valamint az 1,2±0,35 μmol-t, az átlagos Tmax szint pedig 1,5 (0,5-10) órán belül.

Ez arra enged következtetni, hogy a gyógyszer zsíros ételekkel együtt történő alkalmazása 33%-kal növeli a felszívódás időtartamát, valamint enyhe sebességcsökkenést eredményez (a Tmax indikátort 2,5 órával később rögzítik) a Zolinza üres gyomorra történő alkalmazásával összehasonlítva. A bőrön lévő T-sejtes limfómákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során a vorinostatot étellel együtt vették be.

A gyógyszer (0,4 g-os dózis) többszöri, szájon át történő bevétele étellel együtt átlagosan 6,0±2,0 μmol/óra AUC és 1,2±0,53 μmol egyensúlyi állapotú Cmax értéket eredményezett, ezen felül átlagosan 4 órás (0,5-14 tartomány) Tmax szintet.

Elosztási folyamatok.

A 0,5-50 mcg/ml plazmakoncentráció-spektrumban az anyag körülbelül 71%-a szintetizálódik a vérplazmában lévő fehérjékkel. A Vorinostat nagy sebességgel behatol a méhlepénybe (patkányokban és nyulakban - napi 15, illetve 150 mg/kg-os dózisok alkalmazása esetén). Ebben az esetben a transzplacentális egyensúly a beadás után körülbelül fél órával alakul ki.

Cserefolyamatok.

A gyógyszer metabolikus átalakulásának fő útjai közé tartoznak a glükuronidációs folyamatok, valamint a hidrolízis, majd a β-oxidáció. Az emberi vérszérumban két bomlástermék indexeit mérték: a vorinostat O-glükuronidját 4-analino-4-oxobutánsavval. Mindkét elemnek nincs gyógyászati hatása.

A vorinostatin elemhez képest a gyógyszermetabolizmus két termékének egyensúlyi expozíciója 4-szer (vorinostat O-glükuronid) és 13-szor (4-analino-4-oxobutánsav) magasabb, mint a vorinostat analóg mutatója.

Az emberi májmikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszert a hemoprotein P450 (CYP) rendszer enzimei rosszul biotranszformálják.

Kiválasztás.

A vorinosztát főként anyagcsere útján ürül ki, és a dózisnak csak kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy megállapítsuk, hogy a vesén keresztüli kiválasztás szinte semmilyen szerepet nem játszik a gyógyszer szervezetből történő eliminációjának folyamatában.

A vizeletben az egyensúlyi értékek két terápiásan inaktív gyógyszermetabolizmus-terméket tartalmaznak - a vorinosztát-proglükuronidot (az adag 16±5,8%-át) és a 4-analino-4-oxobutánsavat (az adag 36±8,6%-át). Az aktív komponens és két bomlástermékének teljes kiválasztása átlagosan a Zolinza adag 52±13,3%-ának felel meg.

A gyógyszer hatóanyagának és az O-glükuronid metabolitnak a felezési ideje körülbelül 2 óra, a 4-analino-4-oxobutánsav felezési ideje pedig körülbelül 11 óra.

[ 6 ]

Adagolás és beadás

A gyógyszert szájon át, étkezés közben kell bevenni. Az ajánlott adag 0,4 g (ami 4 kapszulának felel meg), naponta egyszer bevéve. Szükség esetén az adag 3 kapszulára (0,3 g hatóanyag) csökkenthető, amelyeket szintén naponta egyszer kell bevenni. Az adagolási rend heti 5 egymást követő napra csökkenthető.

A terápiát addig végzik, amíg a patológia progressziójának minden tünete teljesen eltűnik, vagy a toxicitás jelei megjelennek.

[ 8 ]

Terhesség Zolinza alatt történő alkalmazás

A Zolinza terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nem végeztek megfelelő és megfelelően kontrollált vizsgálatokat. A reproduktív korú nőknek a terápia ideje alatt tartózkodniuk kell a teherbeesés tervezésétől. Ha terhesség alatt szükséges a gyógyszer szedése, vagy ha a terápia alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés potenciálisan negatív hatással lehet a magzatra.

Nincsenek adatok arról, hogy a gyógyszer átjut-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és fennáll a súlyos mellékhatások kockázata a csecsemőnél, a terápia alatt ajánlott a szoptatást abbahagyni.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• súlyos túlérzékenység a gyógyszer bármely összetevőjével szemben;
• a máj működésének súlyos megnyilvánulási formája.

[ 7 ]

Mellékhatások Zolinza

A napi 0,4 g anyag egyszeri alkalmazása a következő mellékhatások megjelenéséhez vezet:

• gyomor-bélrendszeri diszfunkció: hányinger, székrekedés, fogyás, hasmenés, étvágytalanság, hányás és anorexia;
• Általános tünetek: hidegrázás és gyengeségérzet;
• vérképzési rendellenességek: vérszegénység vagy trombocitopénia;
• ízérzési zavarok: a szájnyálkahártya szárazsága vagy diszgeusia.

A fent leírt jogsértések mellett a következő negatív tünetek is meglehetősen gyakoriak (napi 0,4 g gyógyszer egyszeri alkalmazása után):

• epidermális elváltozások: alopecia kialakulása;
• a mozgásszervi rendszert érintő rendellenességek: izomgörcsök;
• laboratóriumi vizsgálati eredmények: emelkedett vér kreatininszint.

A gyógyszert különböző dózisokban szedő emberek általában hasonló mellékhatásprofilokat mutattak:

• fertőző vagy invazív tünetek: esetenként streptococcus eredetű bakterémia alakult ki;
• táplálkozási és anyagcsere-folyamatok zavarai: gyakran észleltek kiszáradást;
• érrendszeri diszfunkció: néha leesik a vérnyomás, vagy mélyvénás trombózis alakul ki;
• légzési problémák: gyakran észleltek emboliát a tüdőerekben;
• a gyomor-bél traktust érintő tünetek: néha vérzést észleltek a gyomor-bél traktusban;
• a hepatobiliáris traktus rendellenességei: alkalmanként ischaemiát figyeltek meg a máj területén;
• az idegrendszer működésével kapcsolatos problémák: néha ájulást vagy ischaemiás stroke-ot észleltek;
• szisztémás megnyilvánulások: néha fájdalom volt a szegycsontban vagy a hőmérséklet emelkedése, és ismeretlen okból halál is bekövetkezett.

Overdose

Nincsenek specifikus adatok a Zolinza-mérgezés kezelésével kapcsolatban.

A klinikai vizsgálatokban a következő napi adagokat tesztelték: 0,6 g (naponta egyszer), 0,8 g (naponta kétszer 0,4 g) és 0,9 g (naponta háromszor 0,3 g). 4 olyan személynél, akik az ajánlott adagnál nagyobb adagot (de nem a legmagasabb vizsgált adagot) vettek be, nem figyeltek meg mellékhatásokat.

A gyógyszer terápiás hatása akkor is kialakulhat, ha a gyógyászati elem már nem meghatározható a vérszérumban. Nincsenek adatok az anyag dialízis során történő kiválasztásának mértékéről.

Túladagolás esetén a szokásos támogató intézkedéseket kell alkalmazni: a fel nem szívódott gyógyszert el kell távolítani a gyomor-bél traktusból, majd figyelemmel kell kísérni a fontos szervek és rendszerek működését, és szükség esetén támogató eljárásokat kell előírni.

[ 9 ], [ 10 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Kumarin származékok antikoagulánsokkal együtt.

A kumarin típusú antikoagulánsok és a gyógyszer kombinációja a protrombin-idő (PT) és az INR szintjének emelkedéséhez vezet. Ha a Zolinza és a kumarin-származékok egyidejű alkalmazásával járó terápia szükséges, az INR és a PT értékeket a terápia teljes időtartama alatt rendszeresen ellenőrizni kell.

Egyéb gyógyszerek, amelyek gátolják a hiszton-dezacetilázok aktivitását.

Tilos a gyógyszert más, hasonló hatású gyógyszerekkel (például valproinsavval) kombinálni, mivel ez fokozhatja az e gyógyszerkategóriára jellemző negatív tünetek súlyosságát.

A Zolinza és a valproinsav együttes alkalmazása súlyos thrombocytopenia (4. fokozat) kialakulásához vezetett a betegeknél, valamint vérszegénységhez és vérzéshez a gyomor-bél traktusban.

Egyéb gyógyszerek.

A vorinostat csak nagy koncentrációban (PC50 szint >75 μmol) gátolja a CYP hemoprotein rendszer mikroszomális izoenzimeit, amelyek más gyógyszerek metabolikus folyamataiban vesznek részt. Az emberi hepatocitákban a génexpresszió vizsgálata során felfedezték a vorinostat azon képességét, hogy gátolja a CYP2C9 izoenzimek, valamint a CYP3A4 aktivitását, de ≥10 μmol értékeknél - amelyek meghaladták a terápiásan jelentős értékeket.

Ezért a klinikai gyakorlatban a gyógyszer farmakokinetikai jellemzőire gyakorolt hatása más gyógyszerek esetében nem várható. Mivel a CYP hemoprotein rendszer izoenzimei nem vesznek részt a gyógyszerek metabolikus átalakulásában, a Zolinza olyan gyógyszerekkel kombinálva történő bevétele esetén, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP hemoprotein rendszer enzimjeit, nem várható kölcsönhatás más gyógyszerekkel.

Azonban figyelembe kell venni, hogy a vorinostattal való kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálatokat nem végezték el.

[ 11 ], [ 12 ]

Tárolási feltételek

A Zolinzát kisgyermekek elől elzárva kell tartani. A hőmérsékleti mutatók nem haladhatják meg a 30°C-ot.

[ 13 ]

Szavatossági idő

A Zolinza a terápiás gyógyszer felszabadulásától számított 24 hónapon belül felhasználható.

[ 14 ]

Gyermekeknek szóló jelentkezés

Nincs információ a gyógyszer gyermekeknél való lehetséges hatékonyságáról és biztonságosságáról, ezért nem alkalmazzák gyermekgyógyászatban.

[ 15 ], [ 16 ]

Analógok

A gyógyszer analógja a Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]