Zoledronát

A zoledronát egy biszfoszfonát gyógyszer, amely befolyásolja a csontok mineralizációját és szerkezetét.

Jelzések Zoledronata

Rosszindulatú daganat hatása által okozott hiperkalcémia esetén alkalmazzák.

Azt is előírják, hogy megelőzzék a rosszindulatú daganatokban szenvedőknél a csontszövet károsodása által okozott tünetek kialakulását (kóros törések, gerincvelő-kompresszió, rosszindulatú daganatokban szenvedők hiperkalcémia és sebészeti beavatkozások után fellépő szövődmények) a későbbi stádiumokban.

Aromatáz inhibitorokkal kombinálva alkalmazzák a csontritkulás és a törések megelőzésére emlőrákban (korai fázis) szenvedő nőknél a posztmenopauzában.

[ 1 ]

Kiadási űrlap

A gyógyszer infúziós oldat formájában, 5 ml-es injekciós üvegekben kapható. A csomag 1 ilyen injekciós üveget tartalmaz.

[ 2 ], [ 3 ]

Gyógyszerhatástani

A zoledronsav egy biszfoszfonát, amely elsősorban a csontokra hat. Az anyag lassítja az oszteolízis folyamatát.

Az anyag csontokra gyakorolt szelektív hatása az mineralizált csontszövet iránti nagyfokú affinitáson alapul, de az oszteoklasztikus folyamatok lassulását okozó molekuláris hatás pontos meghatározása még nem lehetséges. Hosszú távú állatkísérletekben megfigyelték, hogy a komponens lassítja az oszteolízist, miközben nem befolyásolja negatívan az mineralizáció és a csontképződés folyamatait, illetve azok mechanikai paramétereit.

Az oszteolízis lassítása mellett a gyógyszer közvetlen daganatellenes hatással bír a tenyésztett emlőrák- és mielómasejtekre – lassítja a sejtek proliferációját és az apoptózis indukcióját. Ebből arra lehet következtetni, hogy a gyógyszer aktív komponense antimetasztatikus tulajdonságokkal rendelkezhet.

A preklinikai vizsgálatok a következő jellemzők jelenlétét igazolták:

• in vivo: az oszteolízis folyamatainak lassulása, aminek következtében megváltozik a csontvelő mikrokörnyezete, gyengül a tumorsejtek iránti fogékonyság. Fájdalomcsillapító és antiangiogén hatás is kialakul;
• in vitro: az oszteoblaszt proliferáció gátlása, valamint közvetlen proapoptotikus és citosztatikus hatások a neoplasztikus sejtekre, szinergikus citosztatikus hatás más daganatellenes szerekkel, valamint invazív/antiadhéziós hatások.

[ 4 ]

Farmakokinetikája

Egyszeri és többszöri 5 és 15 perces infúziós eljárás alkalmazása után, 2, 4, 8 és 16 mg gyógyszer bevezetésével 64 csontáttétes betegnél, az alábbiakban leírt farmakokinetikai paramétereket lehetett elérni (az adag méretétől függetlenül).

Az eljárás kezdetén a gyógyszerszint a vérplazmában gyorsan emelkedett, és az infúzió végére elérte a maximumát. Ezt követően a mutatók gyorsan csökkentek a Cmax <10%-ára (4 óra elteltével), illetve <1%-ára (24 óra elteltével). Ezt követően egy hosszú időszak következett be, amelyben a mutatók rendkívül alacsonyak voltak, nem haladták meg a Cmax 0,1%-át, és ez a gyógyszer második infúziójának 28. napon történő alkalmazásáig tartott.

Intravénás infúziót követően az anyag 3 fázisban ürül ki: először egy gyors, 2 fázisú kiválasztás a szisztémás keringésből, 0,24 órás α-felezési idővel és 1,87 órás β-felezési idővel; majd egy elnyújtott eliminációs fázis következik be, 146 órás végső γ-felezési idővel.

A gyógyszer nem halmozódik fel a vérplazmában, ha 28 napos időközönként többször alkalmazzák.

A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az első 24 órában a felhasznált rész körülbelül 39±16%-a ürül a vizelettel, a fennmaradó rész nagy része pedig a csontszövettel szintetizálódik, ahonnan a gyógyszer nagyon alacsony sebességgel szabadul fel újra a keringési rendszerbe, és a vesén keresztül ürül ki.

A gyógyszer teljes clearance-értéke 5,04±2,5 l/óra, függetlenül az adag nagyságától. Ezt a mutatót a testsúly, a nem, a rassz és az életkor sem befolyásolja. Az infúzió időtartamának 5-ről 15 percre történő meghosszabbítása a beavatkozás végére 30%-kal csökkenti a hatóanyag szintjét, de nem befolyásolja az AUC értékeket.

A gyógyszer farmakokinetikai jellemzőinek változékonysága különböző betegeknél meglehetősen magas volt, ami összhangban van más biszfoszfonátok tulajdonságaival.

A veséken belüli clearance-érték korrelál a CK-értékekkel. A vesékben eléri a CK-szint 75±33%-át, ami a tesztben részt vevő 64 karcinómás személynél átlagosan 84±29 ml/perc értéket mutat (22-143 ml/perc tartományban).

Egy populációs elemzés kimutatta, hogy a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (közepes vesebetegség) kreatinin-clearance-szinttel rendelkező betegeknél a várható gyógyszer-clearance 37%, illetve 72% volt.

Súlyos veseelégtelenségben szenvedők (CrCl szint 30 ml/perc alatt) esetében csak korlátozott információ áll rendelkezésre.

A zoledronsavnak nincs affinitása a vérsejtekhez, és a vérplazma-fehérjékhez való affinitása meglehetősen alacsony (körülbelül 56%), és nem kapcsolódik a gyógyszer hatékonyságához.

[ 5 ], [ 6 ]

Adagolás és beadás

A gyógyszert intravénásan adják be - egyetlen infúzióként, amelyhez külön intravénás infúziós rendszert használnak.

Rosszindulatú daganatok okozta hiperkalcémia terápiája.

Felnőtteknek és időseknek 4 mg gyógyszert kell beadni. Az eljárás orvos javaslatára megismételhető, de csak akkor, ha a szérum kalciumszintje változatlan marad, vagy a kezdeti terápia után nem normalizálódik. Az infúzió megkezdése előtt fel kell mérni a beteg vízháztartását, megbizonyosodva arról, hogy nincsenek kiszáradás tünetei.

A rosszindulatú daganatokban szenvedők csontszövet-károsodása által okozott jelek megjelenésének megelőzése.

Az előírt adag 4 mg gyógyszer, 3-4 hetente egyszer.

Szükséges továbbá naponta szájon át 0,5 g-os adagban kalciumtartalmú gyógyszereket bevenni, ezen felül pedig kalciferolt (400 NE) tartalmazó multivitaminokat.

A csontvesztés és törések megelőzése korai fázisú (posztmenopauzális) emlőrákban szenvedő nőknél aromatáz inhibitorok alkalmazásával.

Idős és felnőtt betegeknek 0,5 évente egyszer 4 mg gyógyszert adnak be.

Ezenkívül naponta szájon át kell szednie kalciumtartalmú gyógyszereket (0,5 g) és kalciferolt (400 NE) tartalmazó multivitaminokat.

Alkalmazási módszer.

A hatóanyag-koncentrátumot steril 0,9%-os NaCl-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban (0,1 l) kell feloldani. Ezután legalább 15 percig tartó, egyszeri infúzióban kell beadni.

Veseelégtelenségben szenvedők.

Az ilyen állapotú embereknél nagy a kockázata a vesefunkciót befolyásoló toxikus tünetek kialakulásának.

A 4,5 mg/dl-nél alacsonyabb szérum kreatininszinttel rendelkező betegek csak akkor alkalmazhatják a gyógyszert rák okozta hiperkalcémia esetén, ha a terápia előnyei valószínűleg meghaladják a vesetoxicitás kockázatát; az adag módosítása nem szükséges.

A zoledronsav alkalmazása ellenjavallt myeloma multiplexben vagy áttétes szilárd csontdaganatokban szenvedő betegeknél (akiknek a szérum kreatininszintje ezen daganatokon belül >3 mg/dl vagy CrCl <30 ml/perc).

A fenti betegségek kezelésére szolgáló zoledronát alkalmazása közepes vagy enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc között) a következő adagmódosításokat kell végezni:

• kezdeti CC érték >60 ml/perc – 4 mg anyag (5 ml). Ebben az esetben nincs szükség az adag módosítására, a betegnek csak optimális hidratációt kell biztosítani;
• CC szint 50-60 ml/perc között – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-értékek 40-49 ml/perc között – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC szint 30-39 ml/perc között – 3 mg (3,8 ml);
• CC index <30 ml/perc – a gyógyszert nem alkalmazzák.

A gyógyszer szükséges mennyiségét steril 0,9%-os NaCl-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban (0,1 l) oldjuk fel, majd legalább 15 perc alatt egyetlen infúzióban adjuk be.

A hűtőszekrényben tárolt gyógyszeres oldatot az infúziós eljárás előtt szobahőmérsékletűre kell melegíteni.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Terhesség Zoledronata alatt történő alkalmazás

A gyógyszer terhes nőkre gyakorolt hatását korábban nem vizsgálták, ezért ebben az időszakban nem alkalmazható.

Nincs információ a hatóanyag anyatejbe jutásának képességéről. Ezért, ha a beteg szoptatás alatt zoledronátot szed, a terápia idejére abba kell hagynia a szoptatást.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• a zoledronsav vagy más biszfoszfonátok, illetve a gyógyszer további összetevőinek intoleranciája;
• súlyos veseelégtelenség;
• asztma vagy aszpirin intolerancia;
• szívbetegségek.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mellékhatások Zoledronata

Az infúziók használata bizonyos mellékhatások kialakulását okozhatja:

• vérkeringést érintő problémák: gyakran alakul ki vérszegénység. Néha leukopénia vagy thrombocytopenia jelentkezik. Ritkán – pancitopénia;
• idegrendszeri rendellenességek: gyakran megfigyelhető fejfájás. Néha ízérzési zavarok, remegés, hiperesztézia vagy hipoesztézia, valamint paresztézia, remegés és szédülés alakul ki;
• Mentális zavarok: néha álmatlanság vagy izgatottság érzése jelentkezik. Alkalmanként görcsök is előfordulhatnak;
• látószervi diszfunkció: gyakran jelentkezik kötőhártya-gyulladás. Néha látászavar is megfigyelhető. Episcleritis vagy uveitis szórványosan alakul ki;
• emésztési problémák: gyakran előfordul hányinger, étvágytalanság vagy hányás. Néha székrekedés, szájnyálkahártya-gyulladás, hasi fájdalom, hasmenés, szájszárazság és diszpepsziás tünetek jelentkeznek;
• légzőrendszeri tünetek: néha köhögés vagy nehézlégzés jelentkezik;
• az epidermisz elváltozásai: néha viszketés, kiütések és hyperhidrosis jelentkezik;
• kötőszöveti és mozgásszervi diszfunkció: gyakran megfigyelhető izom-, csont- és ízületi fájdalom, oszteonekrózis és generalizált fájdalom. Néha görcsök jelentkeznek az izomterületen;
• a szív- és érrendszer működésének zavarai: néha a vérnyomás emelkedése vagy csökkenése figyelhető meg. Ritkán bradycardia alakul ki;
• a húgyúti és vesefunkciót érintő problémák: gyakran előfordul veseműködési zavar. Néha vérvizelés, akut veseelégtelenség és proteinuria alakul ki;
• immunrendszeri rendellenességek: néha intolerancia tünetei jelentkeznek; ritkán - Quincke ödéma;
• Szisztémás tünetek és manifesztációk az infúzió beadásának helyén: gyakran influenzaszerű (beleértve a nehézlégzést, hidegrázást, rossz közérzetet és fáradtságot) vagy lázas állapot alakul ki. Alkalmanként perifériás ödéma, gyengeség és az injekció beadásának helyén jelentkező tünetek (beleértve az irritációt, fájdalmat és duzzanatot), valamint súlygyarapodás és mellkasi fájdalom jelentkezhet.
• laboratóriumi vizsgálati adatok: nagyon gyakran számolnak be hipofoszfátémiáról. A hipokalcémia, valamint a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedése is elég gyakori. Néha hipokalémia vagy β-magnesémia is előfordulhat. Ritkán hipernatrémia vagy β-kalémia alakul ki;
• egyéb tünetek: a rák progressziója, alopecia és a rosszindulatú daganatok megnagyobbodása.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Overdose

Eddig nem jegyeztek fel kábítószer-mérgezéses esetet.

Azokat a személyeket, akik a standardnál nagyobb adagot kaptak, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és súlyos hipokalcémia esetén kalcium-glükonátot kell infúzióban adni.

[ 18 ], [ 19 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A zoledronátot daganatellenes és vízhajtó gyógyszerekkel, valamint fájdalomcsillapítókkal és antibiotikumokkal kombinálva alkalmazták. Terápiás kölcsönhatásokról vagy reakciókról nem számoltak be.

Mivel a zoledronsav nem rendelkezik erős plazmafehérje-szintézis kapacitással, és nem gátolja a P450 hemoprotein rendszert, fokozott óvatosság szükséges a gyógyszer aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazásakor. Ez a szérum kalciumszintjére gyakorolt additív hatás kialakulásának kockázatának köszönhető, ami azt okozhatja, hogy a szint a szükségesnél tovább alacsony marad.

Ezenkívül óvatosság szükséges a gyógyszer olyan anyagokkal kombinálásakor, amelyek potenciálisan nefrotoxikus hatást válthatnak ki.

Mielómás betegeknél a veseproblémák kockázatát növelheti az intravénás biszfoszfonátok és a talidomid együttes alkalmazása.

[ 20 ]

Tárolási feltételek

A zoledronátot gyermekektől elzárva kell tartani. A hőmérsékleti értékek nem haladhatják meg a 30°C-ot.

[ 21 ]

Szavatossági idő

A zoledronát a gyógyszer gyártásától számított 24 hónapon belül felhasználható. A hígított infúzió 2-8°C-on (hűtőszekrényben) legfeljebb 24 órán át tárolható. Aszeptikus hígítás után a készterméket azonnal be kell adni.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Gyermekeknek szóló jelentkezés

Nincsenek adatok a gyógyszer biztonságosságáról és hatékonyságáról gyermekeknél, ezért gyermekgyógyászatban nem alkalmazzák.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analógok

A gyógyszer analógjai az Aclasta, Resorba és Rezoklastin gyógyszerek Zometa-val.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]