Gyulladásos bélbetegség felnőtteknél

A gyulladásos bélbetegségek, beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást, remissziós időszakokkal rendelkező, visszatérő betegségek, amelyeket a gyomor-bél traktus különböző részeinek krónikus gyulladása jellemez, ami hasmenéshez és hasi fájdalomhoz vezet.

A gyulladás a gyomor-bél nyálkahártyájában zajló sejtközvetített immunválasz eredménye. A pontos etiológia ismeretlen; egyes tanulmányok szerint a normál bélflóra immunreakciót vált ki többfaktoros genetikai hajlamú betegeknél (valószínűleg károsodott hámréteg és nyálkahártya immunvédelem). Nem azonosítottak specifikus környezeti, étrendi vagy fertőző okokat. Az immunreakció gyulladásos mediátorok, köztük citokinek, interleukinok és tumor nekrózis faktor (TNF) felszabadulásával jár.

Bár a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás tünetei hasonlóak, a legtöbb esetben megkülönböztethetők. A vastagbélgyulladásos esetek körülbelül 10%-át tekintik nem specifikusnak. A „vastagbélgyulladás” kifejezés csak a vastagbél gyulladásos betegségeire vonatkozik (pl. fekélyes, granulomatózus, ischaemiás, sugárbetegség, fertőző). A „spasztikus (nyálkahártya-gyulladás)” kifejezést néha helytelenül használják, mivel nem gyulladásos, hanem funkcionális bélbetegségre utal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája

A gyulladásos bélbetegség minden korosztályt érinthet, de jellemzően 30 éves kor előtt jelentkezik, a csúcs előfordulási gyakorisága 14 és 24 év között van. A fekélyes vastagbélgyulladásnak lehet egy második, de kisebb csúcs előfordulási gyakorisága 50 és 70 év között; azonban ez a későbbi csúcs előfordulási gyakoriság magában foglalhat néhány ischaemiás vastagbélgyulladás esetét is.

A gyulladásos bélbetegség felnőtteknél leggyakrabban az észak-európai és angolszász származású embereknél fordul elő, és többszörösen gyakoribb a zsidóknál. A gyulladásos bélbetegség előfordulása alacsonyabb Közép- és Dél-Európában, valamint Dél-Amerikában, Ázsiában és Afrikában. Az Észak-Amerikában élő fekete és spanyol ajkú embereknél azonban gyakoribb az előfordulása. Mindkét nem egyformán érintett. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek első generációs rokonainál a betegség kialakulásának kockázata 4-20-szorosára nő; a betegség kialakulásának abszolút kockázata meghaladhatja a 7%-ot. A családi kórelőzmény sokkal magasabb Crohn-betegség esetén, mint fekélyes vastagbélgyulladás esetén.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Mi okoz gyulladásos bélbetegséget felnőtteknél?

Egy specifikus génmutációt azonosítottak, amely a Crohn-betegség (de nem a fekélyes vastagbélgyulladás) kialakulásának magas kockázatát határozza meg.

A dohányzás hozzájárulhat a Crohn-betegség kialakulásához vagy súlyosbodásához, de csökkenti a fekélyes vastagbélgyulladás kockázatát. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) súlyosbíthatják a gyulladásos bélbetegséget.

Gyulladásos bélbetegség tünetei

A Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás a belen kívül más szerveket is érint. A legtöbb extraintesztinális manifesztáció gyakoribb a fekélyes vastagbélgyulladásban és a Crohn-féle vastagbélgyulladásban, mint a vékonybélre korlátozódó Crohn-betegségben. A gyulladásos bélbetegség extraintesztinális tünetei három kategóriába sorolhatók:

1. Olyan rendellenességek, amelyek jellemzően együttesen (azaz hullámzó formában) jelentkeznek a gyulladásos bélbetegség fellángolásával. Ide tartozik a perifériás ízületi gyulladás, az episzcleritisz, az aftás szájgyulladás, az erythema nodosum és a pyoderma gangrenosum. Az ízületi gyulladás általában vándorló, átmeneti, és nagy ízületeket érint. Ezen együttesen előforduló rendellenességek közül egy vagy több a gyulladásos bélbetegséggel kórházba kerülő betegek több mint egyharmadánál alakul ki.
2. Olyan rendellenességek, amelyek valószínűleg a gyulladásos bélbetegség másodlagos okai, de a gyulladásos bélbetegség fellángolásaitól függetlenül jelentkeznek. Ilyenek például a Bechterew-kór, a Sacroiliitis, az uveitis és a primer szklerotizáló kolangitisz. A Bechterew-kór gyakoribb gyulladásos bélbetegségben és a HLA-B27 antigénnel rendelkező betegeknél. A gerinc- vagy sacroiliacalis betegségben szenvedő betegek többségénél az uveitis tünetei mutatkoznak, és fordítva. A primer szklerotizáló kolangitisz az epeúti rák kockázati tényezője, amely akár 20 évvel a kolektómia után is előfordulhat. Májbetegség (pl. zsírmáj, autoimmun hepatitis, pericholangitis, cirrózis) a betegek 3-5%-ánál fordul elő, bár a májfunkciós tesztek enyhe eltérései gyakoribbak. Ezen rendellenességek némelyike (pl. primer szklerotizáló kolangitisz) megelőzheti a gyulladásos bélbetegséget, és diagnózis felállításakor meg kell vizsgálni a gyulladásos bélbetegség progressziójának lehetőségét.
3. A bélrendszerben bekövetkező destruktív változásokból eredő rendellenességek. Főként a vékonybél súlyos Crohn-betegségében alakulnak ki. A malabszorpció a vékonybél kiterjedt reszekciója következtében alakulhat ki, és B12-vitamin- _és ásványianyag-hiányt okozhat, ami vérszegénységhez, hipokalcémiához, hipomagnezémiához, véralvadási zavarokhoz, csontdemineralizációhoz, gyermekeknél pedig növekedési és fejlődési késéshez vezethet. Egyéb rendellenességek közé tartozik az oxalátok túlzott felszívódása miatti vesekövek, a húgyvezeték összenyomódása miatti hidroureter és hidronefrózis, a gyulladásos bélbetegség, az epesavak vékonybélben történő reabszorpciójának zavara miatti epekövesség, valamint a hosszan tartó gennyes-gyulladásos folyamat miatti amiloidózis.

Mindhárom csoportban kialakulhat tromboembóliás betegség különféle tényezők következtében.

Gyulladásos bélbetegség kezelése

A gyulladásos bélbetegségek kezelésében számos gyógyszercsoport hatékony. Kiválasztásuk és alkalmazásuk részleteit minden egyes állapot esetében tárgyaljuk.

5-aminoszalicilsav

(5-ASA, mezalamin). Az 5-ASA blokkolja a prosztaglandinok és leukotriének termelődését, és egyéb jótékony hatással van a gyulladásos kaszkádra. Mivel az 5-ASA csak intraluminálisan aktív, és gyorsan felszívódik a proximális vékonybélben, ezt figyelembe kell venni az orális adagolás esetén a késleltetett felszívódás feltételeinek megteremtésekor. A szulfaszalazin, az osztályba tartozó eredeti gyógyszer, késlelteti az 5-ASA és a szulfapiridin szulfacsoportjának komplexének felszívódását. A komplexet a bakteriális flóra hasítja a terminális ileumban és a vastagbélben, felszabadítva az 5-ASA-t. A szulfacsoport azonban számos nemkívánatos hatást okoz (pl. hányinger, emésztési zavarok, fejfájás), rontja a folsav felszívódását, és esetenként súlyos mellékhatásokat okoz (pl. hemolitikus anémia és agranulocitózis, ritkán hepatitisz vagy tüdőgyulladás).

A férfiak 80%-ánál reverzibilisen csökken a spermiumok száma és motilitása. Szulfaszalazin alkalmazása esetén étkezés közben kell bevenni, kezdetben alacsony dózisban (pl. 0,5 g szájon át naponta kétszer), majd fokozatosan növelni több nap alatt napi 2-3 alkalommal 1-2 g-ra. A betegeknek ezen felül naponta 1 mg folsavat kell szájon át szedniük, és 6-12 havonta teljes vérképet és májfunkciós vizsgálatokat kell végezniük.

Az 5-ASA-t más transzporterekkel kombináló újabb készítmények is hatékonyak, de kevesebb mellékhatással rendelkeznek. Az olsalazint (egy 5-ASA dimer) és a balsalazint (az 5-ASA inaktív komponenshez konjugálva) a bakteriális azoreduktáz bontja le (ahogy a szulfaszalazint is). Ezek a készítmények elsősorban a vastagbélben aktiválódnak, és kevésbé hatékonyak a proximális vékonybél-léziókban. Az olsalazin adagja naponta kétszer 500-1500 mg, a balsalazin pedig naponta háromszor 2,25 g. Az olsalazin néha hasmenést okoz, különösen pancolitisben szenvedő betegeknél. Ez a probléma minimalizálható az adag fokozatos növelésével és a készítmény étkezés közbeni bevételével.

Az 5-ASA más készítményei bevonatokat tartalmaznak a gyógyszer felszabadulásának késleltetésére. Az Asacol (szokásos adag 800-1200 mg naponta 3-szor) egy akril polimerrel bevont 5-ASA, amelynek pH-oldhatósága késlelteti a gyógyszer felszabadulását a disztális ileumba és a vastagbélbe. A Pentasa (1 g naponta 4-szer) etilcellulóz mikrogranulátumba kapszulázott 5-ASA, és a gyógyszernek csak 35%-a szabadul fel a vékonybélben. A mezalamin okozta másodlagos akut intersticiális nephritis ritka; a vesefunkció időszakos ellenőrzése kívánatos, mivel a legtöbb eset visszafordítható, ha a szövődményeket korán felismerik.

Proktitisz és a vastagbél bal felének elváltozásai esetén az 5-ASA kúpok formájában (500 mg naponta 2-3 alkalommal) vagy beöntés formájában (4 g lefekvés előtt vagy naponta 2 alkalommal) alkalmazható. A gyógyszer rektális alkalmazása hatékony a betegség akut lefolyásában és hosszú távú használat esetén, és az 5-ASA orális adagolásával kombinálva ajánlott lehet.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glükokortikoidok

A gyulladásos bélbetegségek legtöbb formájának akut eseteiben glükokortikoidokat javallottak, ha az 5-ASA készítmények nem elegendőek, de fenntartó kezelésre nem javallottak. Súlyos esetekben intravénás hidrokortizont 300 mg/nap vagy metilprednizolont 60-80 mg/nap folyamatosan cseppentéssel vagy több részletben alkalmaznak; közepesen súlyos esetekben orális prednizolont vagy prednizolont 40-60 mg-ot naponta egyszer alkalmazhatnak. A gyulladásos bélbetegség kezelése a tünetek megszűnéséig folytatódik (általában 7-28 nap), és az adagot fokozatosan csökkentik heti 5-10 mg-ról napi egyszeri 20 mg-ra, majd heti 2,5-ről 5 mg-ra, fenntartó terápiaként 5-ASA-val vagy immunmodulátorokkal. A rövid távú, nagy dózisú glükokortikoid terápia mellékhatásai közé tartozik a hiperglikémia, magas vérnyomás, álmatlanság, fokozott aktivitás és pszichotikus zavarok akut epizódjai.

Hidrokortizon beöntések vagy öblítések alkalmazhatók végbélgyulladás és a vastagbél bal oldalának elváltozásai esetén; a készítmény 100 mg-ját 60 ml izotóniás oldatban kell beöntésként beadni naponta 1-2 alkalommal. Ezt az összetételt a lehető leghosszabb ideig a bélben kell tartani; a lefekvés előtti becseppentetés, amikor a beteg a bal oldalon fekszik, a combjait a hashoz húzva, meghosszabbítja az oldat tartózkodási idejét és növeli a hatóterületet. Hatékonyság esetén a napi kezelést körülbelül 2-4 hétig, majd minden második napon 1-2 hétig kell meghosszabbítani, majd fokozatosan, több mint 1-2 hét alatt le kell állítani a dózist.

A budezonid egy glükokortikoid, amelynek az első ciklus során magas (>90%-os) májmetabolizmusa van; így az orális adagolás jelentős hatással lehet a gyomor-bélrendszeri betegségekre, de minimális mellékvese-szuppressziót okozhat. Az orális budesonidnak kevesebb mellékhatása van, mint a prednizonnak, de nem olyan hatékony, és általában kevésbé súlyos esetekben alkalmazzák. Adagolása napi egyszer 9 mg. Az Egyesült Államokon kívül beöntésként is kapható. Más glükokortikoidokhoz hasonlóan a budesonid sem ajánlott hosszú távú használatra.

Immunmoduláló gyógyszerek

Az azatioprin és metabolitja, a 6-merkaptopurin gátolja a T-sejtek működését. Hosszú távon hatékonyak, csökkenthetik a glükokortikoidok iránti igényt, és évekig fenntarthatják a remissziót. A klinikai hatás eléréséhez gyakran 1-3 hónapos kezelés szükséges ezekkel a gyógyszerekkel, ezért a glükokortikoidok szedését legalább 2 hónapig nem lehet felfüggeszteni. Az azatioprin szokásos adagja 2,5-3,0 mg/kg szájon át, naponta egyszer, a 6-merkaptopurin pedig 1,5-2,5 mg/kg szájon át, naponta egyszer, de az egyéni adagok az anyagcserétől függően változhatnak. A csontvelő-szuppresszió jeleit rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámmal (az első hónapban kéthetente, majd 1-2 havonta). Hasnyálmirigy-gyulladás vagy magas láz a betegek körülbelül 3-5%-ánál fordul elő; ezek bármelyike abszolút ellenjavallat az ismételt alkalmazásra. A májkárosodás ritkábban alakul ki, és 6-12 havonta biokémiai vérvizsgálatokkal ellenőrizhető.

Egyes betegeknél, akik nem reagálnak a glükokortikoidokra, a 15-25 mg-os metotrexát orálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután sikeresen adható, még azoknál a betegeknél is, akik nem reagáltak azatioprinra vagy a 6-merkaptopurinra. Gyakori a hányinger, a hányás és a májfunkciós tesztek tünetmentes változásai. A napi egyszeri 1 mg-os orális folsav csökkentheti a mellékhatások egy részét. Az alkoholfogyasztás, az elhízás és a cukorbetegség a májkárosodás kockázati tényezői. Az ilyen kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a teljes 1,5 g-os adag után májbiopsziát kell végezni.

A limfociták aktivációját gátló ciklosporin hatékony lehet súlyos, glükokortikoidokra rezisztens és kolektómiát igénylő fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása feltétlenül javallt Crohn-betegségben és kezelhetetlen sipolyokban vagy pyodermában szenvedő betegeknél.

A kezdő adag 4 mg/kg intravénásan, naponta egyszer; ha hatékony, a betegeket napi egyszeri 6-8 mg/kg orális adagra kell átállítani, majd gyorsan azatioprinra vagy 6-merkaptopurinra. Számos mellékhatás (pl. vesetoxicitás, görcsrohamok, opportunista fertőzések) ellenjavallja a hosszú távú (> 6 hónap) alkalmazást. Általánosságban elmondható, hogy a betegeknek nem ajánlanak fel ciklosporint, kivéve, ha ok van a kolektómiánál biztonságosabb kezelés elkerülésére. A gyógyszer alkalmazása során a vérszintet 200-400 ng/ml között kell tartani, és mérlegelni kell a Pneumocystis jiroveci (korábban P. carinii) elleni profilaxisként. A takrolimusz, egy transzplantációban alkalmazott immunszuppresszáns, ugyanolyan hatékony, mint a ciklosporin.

Anti-citokin gyógyszerek

Az infliximab, a CDP571, a CDP870 és az adalimumab TNF-ellenes antitestek. A natalizumab egy leukocita adhéziós molekula ellenes antitest. Ezek a szerek hatékonyak lehetnek Crohn-betegségben, de a fekélyes vastagbélgyulladásban (CU) való hatékonyságuk nem ismert.

Az infliximabot külön intravénás infúzióban adják be, 5 mg/kg dózisban 2 óra alatt. Egyes klinikusok a terápiát egyidejűleg 6-merkaptopurinnal kezdik, az infliximabot fenntartó gyógyszerként alkalmazzák, amíg a kezdeti gyógyszer el nem éri a csúcshatását. A glükokortikoid dózis fokozatos csökkentése 2 hét elteltével megkezdhető. Szükség esetén az infliximab 8 hetente megismételhető. A mellékhatások közé tartoznak a késleltetett túlérzékenységi reakciók, a fejfájás és a hányinger. Több beteg halt meg szepszisben az infliximab használata után, így a generalizált bakteriális fertőzés a gyógyszer ellenjavallata. Ezenkívül a gyógyszer alkalmazása során a tuberkulózis reaktivációjáról is beszámoltak; ezért a gyógyszer megkezdése előtt tuberkulin bőrtesztet kell végezni PPD-vel és mellkasröntgennel.

A talidomid csökkenti az aTNF és az interleukin 12 termelését, és bizonyos mértékig gátolja az angiogenezist. A gyógyszer hatékony lehet Crohn-betegségben, de teratogenitása és egyéb mellékhatásai (pl. kiütés, magas vérnyomás, neurotoxicitás) a kutatási vizsgálatokra korlátozzák alkalmazását. Más anticitokinek, antiintegrin antitestek és növekedési faktorok hatékonyságát is vizsgálják.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotikumok és probiotikumok

Az antibiotikumok hatékonyak Crohn-betegségben, de alkalmazásuk korlátozott fekélyes vastagbélgyulladás esetén. A metronidazol 500-750 mg szájon át, naponta 3-szor 4-8 héten keresztül enyhíti a közepesen súlyos betegséget, és meglehetősen hatékony a sipolyok kialakulásában. A mellékhatások (különösen a neurotoxicitás) azonban megakadályozhatják a teljes kezelést. A ciprofloxacin 500-750 mg szájon át, naponta 2-szer kevésbé toxikusnak tűnik. Egyes szakértők a metronidazol és a ciprofloxacin együttes alkalmazását javasolják.

Különböző nem patogén mikroorganizmusokat (pl. kommenzális Escherichia coli, Lactobacillus fajok, Saccharomyces) naponta használnak probiotikumként, és hatékonyak lehetnek a pouchitis szindróma megelőzésében, de a kezelésben betöltött egyéb szerepüket egyértelműen meg kell határozni.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Helyettesítési terápia

A legtöbb beteg és családja aggódik az étrend és a stressz hatása miatt. Bár vannak elszigetelt jelentések bizonyos diéták klinikai előnyeiről, beleértve egy szigorú szénhidrátmegvonást is, a kontrollált vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen hatékonyságot. A stressz túlterhelésének elkerülése hatékony lehet.