A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria modern diagnosztikai és kezelési módszerei

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (APG) ritka (árva) betegség. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria mortalizálódása körülbelül 35% a betegség kezdetétől számított 5 éven belül. Sajnos a legtöbb esetben továbbra sem diagnosztizáltak. A klinikai manifesztációk változatos és beteg volt megfigyelhető diagnózisok például aplasztikus anémia, trombózis ismeretlen etiológiájú, hemolitikus anémia, nehezen gyógyítható (mielodiszpláziás szindróma). A betegek átlagéletkora 30-35 év.

Driving link a patogenezisében veszteség miatt szomatikus mutációk, protein GPI-AP (glikozil-foszfatidil-inozit horgony fehérje) a sejt felszínén. Ez a fehérje egy horgony, amelynek elvesztésével néhány fontos fehérje nem tud csatlakozni a membránhoz. Az a képesség, hogy csatlakozzanak veszíteni sok fehérjét, hogy a használt diagnosztizálására paroxizmális éjszakai hemoglobinuria által immunfenotipizáló (eritrociták CD59-, granulociták CD16-, CD24-, monociták CD14-). Azokat a sejteket, amelyeknél a vizsgált fehérjék távollétét jelzik, APG klónoknak nevezzük. Mindezek a fehérjék, hogy befolyásolja a fehérjék a komplement rendszer, különösen a C3b és C4b, megsemmisítésével enzim komplexeket a klasszikus és alternatív komplement utak, és ezáltal megállíthatja a láncreakciót komplement. A fenti fehérjék hiánya a sejtek megsemmisítéséhez vezet, amikor a komplement rendszer aktiválódik.

Három fő klinikai szindróma van a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria esetében: hemolitikus, trombózisos és citopénes. Mindegyik betegnek lehet egy, kettő vagy mindhárom szindrómája.

„Klasszikus” forma betegség tüneteinek nevezzük kifejezett hemolízis ± trombózis, csontvelőben ebben a formában - hypercellularis. Izolált formában külön kombinációk paroxizmális éjszakai haemoglobinuriás és csontvelő-elégtelenség (paroxizmális éjszakai haemoglobinuriás + aplasztikus anémia, paroxizmális éjszakai haemoglobinuria + mielodiszpláziás szindróma), ha nincs jelentős klinikai tüneteket, de van közvetett laboratóriumi tüneteit hemolízis. Végül, van egy harmadik, egy szubklinikai formában, amelyben nem klinikai és laboratóriumi tüneteit hemolízis, de nincs elég csontvelő és a kis (S 1%) APG-klón.

A hemolízis nagyrészt a hiánya CD59 fehérje (membrán inhibitor reaktív lízis (MIRL)) felületén a vörös vérsejtek. Hemolízis paroxizmális éjszakai hemoglobinuria intravaszkuláris vegyületek tehát sötét vizelet (gemosiderinuriya) és súlyos gyengeség. Laboratóriumi rögzített csökkentést haptoglobin (fiziológiás védelmi reakció hemolízis), megnövekedett laktát-dehidrogenáz (LDH), a pozitív mintákat szabad hemoglobin a vizeletben (gemosiderinuriya), hemoglobin csökkenése követi egy retikulociták növekedése, megnövekedett bilirubin nem kötött frakciót. Minta Hema (hemolízis, amikor hozzáadjuk a vérminta néhány csepp ecetsav) és szacharóz szonda (szacharóz hozzáadásával aktiválja a komplement rendszert) használunk diagnosztizálására paroxizmális éjszakai hemoglobinuria.

Jelenleg úgy vélik, hogy a hemolízis szinte folyamatosan folyik, de erősítés periódusai vannak. A szabad hemoglobin nagy mennyiségét a klinikai tünetek kaszkádja váltja ki. Mohón megköti a szabad hemoglobin nitrogén-oxid (NO), ami a zavar a szabályozására simaizom-tónus, a vérlemezke aktiváció és aggregáció (hasi fájdalom, dysphagia, impotencia, trombózis, pulmonáris hipertenzió). Szabad hemoglobin nem kötődik a haptoglobin, vesekárosodás (akut tubulonekroz, pigment vesebaj) és néhány év múlva vezethet veseelégtelenség. A sötét reggeli vizelet a komplement rendszer aktiválásának köszönhető az alvás során a légzőszervi acidózis miatt. A hiánya sötét vizelet bizonyos betegekben, amikor más laboratóriumi tüneteit hemolízis (megnövekedett LDH) összhangban van a diagnózis és magyarázható kötődését a szabad hemoglobin haptoglobin és nitrogén-monoxid a hemoglobin visszaszívás a vesében.

Trombózis diagnosztizáltak betegek 40% -a, és az egyik fő halálok, trombózis gyakran fordul elő saját máj- vénás trombózis (Budd-Chiari-szindróma) és a tüdőembólia. Trombózis paroxizmális éjszakai haemoglobinuriás jellemzőt: gyakran egybeesik epizódok hemolízis és előfordulhat ellenére folyamatos véralvadásgátló terápia, és egy kis APG-klón. A kórélettani indoklás trombózis megvitassák vérlemezke-aktiváció hiányában CD59, aktiválja az endothel, károsodott fibrinképződési mikrorészecskék belépő és foszfolipidek vérben eredményeként aktiválja a komplement rendszert. Számos szerző jelzi a D-dimerek és a hasi fájdalom növekedését, mint a trombózis legfontosabb előrejelzőit.

A csontvelő-meghibásodási szindróma patogenesise a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria esetében nem tisztázott. A csontvelőben a normális csontvelősejtek (GPI +) és a mutált sejtek (GPI-) együtt léteznek. Gyakran van egy kis (kevesebb, mint 1%) APG klón alkalmazása aplasztikus anémia és myelodysplasiás szindróma esetén.

Az arany standard a diagnózis a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria tekinthető immunfenotipizáló perifériás vérsejtek jelenlétében klón APG. Végén a vizsgálat azt mutatta, a méret a klón-APG a vörösvértestekben (CD 59-), granulociták (CD16-, CD24-) és monociták (CD14-negatívak). Egy másik diagnosztikai eljárás FLAER (fluoreszcensen jelölt inaktív toxin aerolysin) - aerolizin bakteriális toxin fluoreszcens címkék, amely kötődik a GPI fehérjét, és kezdeményezi a hemolízis. Az előnye ennek a módszernek az a tesztelés minden sejtvonalak ugyanabban a mintában, a hátránya - a képtelenség, hogy teszteljék az alacsony számának granulociták megfigyelt aplasztikus anémia.

A kezelést fenntartó terápiára, a trombózis megelőzésére, az immunszuppresszióra, az erythropoiesis stimulálására, az őssejt-transzplantációra, a biológiai szerekkel történő kezelésre lehet osztani. A támogató terápia az eritrociták transzfúzióját, a folsav, a B12-vitamin, a vaspreparátumok kinevezését jelenti. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria "klasszikus" formájával rendelkező betegek többsége a vérátömlesztésektől függ. Ritka a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria betegek szív- és májkárosodása, hiszen a hemoglobin vizeletbe szűri. A vesék hemosiderosisának eseteit leírták.

A thrombosis megelőzését warfarin és alacsony molekulatömegű heparin alkalmazásával végezzük, az INR-nak 2,5-3,5-es szinten kell lennie. A trombózis kockázata nem függ az APG klón méretétől.

Az immunszupresszust ciklosporinnal és antitumocita immunglobulinnal végezzük. Akut hemolízis során a prednizolont rövid időn belül adják be.

Az őssejt-transzplantáció az egyetlen módszer, amely lehetőséget ad a teljes gyógymódra. Sajnos a donor szelekció komplikációi és nehézségei, amelyek allogén transzplantációhoz kapcsolódnak, korlátozzák ennek a módszernek a használatát. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria allogén transzplantációban szenvedő betegek mortalitása 40%.

2002 óta a világ a biológus ekulizumabot alkalmazza. A gyógyszer antitest, amely blokkolja a komplement rendszer C5 komponensét. Az alkalmazás tapasztalata a túlélési arány növekedését, a hemolízis és a trombózis csökkenését, az életminőség javulását mutatta.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria "klasszikus" variánsa klinikai esete

D. Beteg, 29 éves. Panaszok a gyengeség, a sárga szín a ínhártya, sötét vizelet reggel, néhány napon belül - vizelet, sárga, de sáros kellemetlen szagú. 2007 májusában megjelent a sötét vizelet. 2007 szeptemberében a hematológiai kutatóközpontban (SSC), Moszkvában vizsgálta. Jelenléte alapján a pozitív minták Hema és szacharóz mintát, kimutatjuk a vérben 37% (norma - 0) klón eritrociták immunfenotípusa CD55- / CD59-, gemosiderinurii, vérszegénység, a vér retikulocitózis 80% (norma - 0,7-1%), hyperbilirubinaemia indirekt bilirubin diagnosztizáltak paroxizmális éjszakai haemoglobinuria, másodlagos folievo- és vashiányos vérszegénység.

A hemolízis 2008-ban fokozódott a terhesség hátterében. 2008 júniusában, 37 héten át császármetszést végeztek a részleges placenta torzulása és a magzati hipoxia veszélyével kapcsolatban. A posztoperatív időszakot súlyos akut veseelégtelenség, súlyos hypoproteinemia bonyolította. Az intenzív terápia hátterében az OPN negyedik napon oldott meg, a vérszámok visszatértek a normális szintre, az ödémás szindróma leállt. Egy hét múlva a hőmérséklet 38-39 ° C-ra emelkedik, gyengeség, hidegrázás. Meghatározták a metamendometriát. A lefolytatott terápia hatástalan volt, a méh eltávolítása csövekkel történt. A posztoperatív időszakot bonyolította a májelégtelenség a koleszázis, a citolízis, a mesenchymalis gyulladás, a súlyos hypoproteinemia, a trombocitopénia tüneteivel. Az ultrahang szerint diagnosztizálják a máj saját ereinek trombózisát és a vénás vénát. Antibakteriális és antikoaguláns terápia, hepatoproteinek bevezetése, prednizolon, FFP, EMOLT, thromboconcentrátum pótterápia végrehajtása.

Újra kórházba került az Állami Tudományos Központban a portál trombózisával és a saját vénájával kapcsolatban, a tüdőartéria apró ágainak trombózisában, a fertőző komplikációk kialakulásában, a gyorsan növekvő aszcitákkal. Az intenzív antikoaguláns terápia, az antibiotikum terápia a portális vénák és a saját máj vénák részleges recanalizációjához vezetett, emelkedett ascites volt megfigyelhető. Később a beteg kis molekulatömegű heparin-clexánnal injekciózott hosszú ideig.

Jelenleg, laboratóriumi paraméterek tárolt beteg hemolízis - csökkenése hemoglobin 60-65 g / L (normál 120-150 g / l), retikulocitózis 80% (norma - 0,7-1%), emelkedett LDH-szint 5608 U / N (norma - 125-243 U / l), hyperbilirubinaemia és 300 mikromól / l (norma - 4-20 umol / l). Immuntipizálását perifériás vér - a teljes értéke eritrocita klón APG 41% (norma - 0), granulociták - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monociták - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . Egy állandó helyettesítő terápia mossuk vörösvérsejtek (2-3 transzfúzió 2 havonta), folsav, vaskészítmények, B-vitamin ₁₂. Nagyon magas thrombogén kockázatot jelent, a warfarinnal (INR 2.5) végzett kezelést. A pácienst a nemzeti APG-nyilvántartásba beviszik a gyógyszer-ekulizumab-kezelés megtervezésére.

Az aplasztikus anémia és a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kombinációjának klinikai esete

E. Beteg, 22 éves. Panaszok az általános gyengeség, fülzúgás, vérzésgumik, a test zúzódása, 3 kg testsúlycsökkenés, testhőmérséklet-növekedés 38 g-ra.

A betegség kialakulása fokozatosan, körülbelül egy évvel, amikor a testben fellépő zúzódások megjelentek. Hat hónappal ezelőtt, a vérzéses fogíny csatlakozott, az általános gyengeség nőtt. 2012 áprilisában a hemoglobin 50 g / l-re csökkent. A CRH a B _12- vitaminnal végzett kezelést végezte , a vas készítmények nem adtak pozitív hatást. A hematológiai osztályon RSC - súlyos anémia, Hb - 60 g / l, leukopénia 2.8x10 ⁹ / L (normál - 4.5-9x10 ⁹ / l), trombocitopénia 54h10 ⁹ / L (normál - 180-320x10 ⁹ / l), növekvő LDG - 349 Е / л (a norma 125-243 Е / л).

A csontvelő-aspiráció biopsziája szerint csökken a megakariocit csíra. Immuntipizálását perifériás vér - a teljes mennyiség APG-eritrocita klón 5,18% granulociták - FLAER- / CD24 - 69,89%, Monociták - FLAER- / CD14- 70,86%.

A beteget háromszor átvittük eritrocita tömeggel. Jelenleg fontolóra veszi az allogén őssejt-transzplantáció vagy biológiai terápia kijelölésének lehetőségét.

A KSMU Kosterina Anna Valentinovna Kórházi Terápiás Osztályának asszisztense. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria modern diagnosztikai és kezelési módszerei // Praktikus orvoslás. 8 (64) 2012. December / 1. Kötet

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]