Paclitaxel

A paklitaxel egy daganatellenes tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer, amelyet félszintetikusan állítanak elő a Taxus baccata, a tiszafa - a tiszafafélék családjába tartozó vörös fa - természetes alapanyagaiból.

Fő alkalmazási területe az onkológiai betegek kemoterápiájára felírt gyógyszerek. Ez a daganatellenes szer a tüdő, a gége, az orrgarat és a szájüreg nyálkahártyájának rosszindulatú elváltozásainak, az emlőráknak, a petefészek onkológiájának stb. kezelési rendjeiben szerepel.

Ez a gyógyszer, mivel hatékony mitózisgátló, stimuláló hatással van azokra a folyamatokra, amelyekben a dimer tubulin molekulák részt vesznek a mikrotubulusok összeszerelésében. A paklitaxel alkalmazása segít stabilizálni azok szerkezetét, és az interfázisos szakaszban a dinamikus reorganizáció sebességének csökkenéséhez vezet, ami a sejtes miotikus funkció zavarát okozza. Alkalmazása eredményeként a mikrotubulusok által létrehozott abnormális klaszterek előfordulása indukálódik a sejtek életciklusa során, emellett a mitózis során több csillag alakú mikrotubulus-klaszter alakul ki.

A gyógyszer beadásának új kezelési módjai és kombinatorikus jellemzői további fejlesztés alatt állnak, ami nagyon ígéretes a kemoterápia magas individualizációjának biztosítása szempontjából a tumorképződmények molekuláris genetikai tipizálása alapján.

[ 1 ], [ 2 ]

Jelzések Paclitaxel

A paklitaxel alkalmazásának indikációit a magas hatékonysági fok határozza meg, mint gyógyszer az onkológia mindenféle kezelésére használt gyógyszer között.

Ezért petefészekrák esetén célszerű alkalmazni. Ebben az esetben a gyógyszer az első vonalbeli terápiában szerepel a rosszindulatú elváltozás kiterjedt formája, vagy az 1 centimétert meg nem haladó reziduális daganatképződés esetén. Ezenkívül a Paclitaxel és a ciszplatin kombinációját laparotómia után alkalmazzák. A petefészekrák második vonalbeli terápiája áttétek jelenlétében és a standard terápiás intézkedésekkel elért elégtelen terápiás hatás esetén jelenti a gyógyszer alkalmazását.

A Paclitaxel alkalmazásának indikációja lehet emlőrák jelenléte. Főként akkor, ha az adjuváns kezelés, a standard kombinációs terápia befejezése után nyirokcsomó-károsodás lép fel; ha a betegség az adjuváns terápia megkezdésétől számított hat hónapon belül kiújult. Másodvonalbeli terápiaként – emlőrák áttéteinek esetén, abban az esetben, ha az alkalmazott standard terápiás intézkedések elégtelennek bizonyultak.

Továbbá a gyógyszer második vonalbeli terápiaként való bevonásának indoka az, hogy a liposzómás antraciklin terápia nem fejti ki kívánt hatását az AIDS-ben szenvedő Kaposi-szarkóma esetében.

A paklitaxelt nem kissejtes tüdőrák első vonalbeli terápiájában is alkalmazzák. Itt a cisztoplatin is a kombináció része. A gyógyszert azonban csak azoknak a betegeknek írják fel, akiknél nem terveznek sebészeti beavatkozást, és röntgenterápia sem javasolt.

Egyéb esetek, amikor a Paclitaxel alkalmazása indokolt lehet, közé tartozik a nyak és a fej laphámsejtes rákja, az átmeneti sejtes hólyagrák, a nyelőcső rosszindulatú daganatai és a leukémia.

Így a fentiek alapján nyilvánvalóvá válik, hogy a Paclitaxel alkalmazásának indikációi jelentős számú onkológiai betegséget fednek le. Mindegyikben a gyógyszer egy vagy másik, de általában meglehetősen magas fokú hatékonyságot mutat a komplex rákkezelés részeként.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kiadási űrlap

A paklitaxel koncentrátum formájában kapható, amelyet intravénás infúzióval történő későbbi beadásra szánt oldat elkészítéséhez használnak.

A gyógyszer 1 milliliterében 6 milligramm paklitaxel található. Ezen a fő hatóanyagon kívül a készítmény különböző segédanyagokat is tartalmaz: nitrogént, vízmentes etanolt, tisztított makrogol-glicerin-ricinoleátot.

A koncentrátum átlátszó, I. osztályú hidrolitikus üvegből készült palackban található. A palack térfogata változhat, és 5, illetve 16,7 milliliter. A palack dugója brómbutilből készült, amelyre egy alumínium héj van feltekerve, amely egy polipropilén fedéllel ellátott kupakot képez.

A palackot egy kartondobozba helyezik, amelybe a gyártó egy összehajtott lapot is helyez, amely a Paclitaxel gyógyszer használati utasítását tartalmazza. Ami az ilyen csomagban lévő palackok számát illeti, meg kell jegyezni, hogy ez is bizonyos fajtákban eltérő lehet. Tehát, ha kinyitja a dobozt, csak egyetlen 30 milligrammos palackot talál, amely 5 ml gyógyszert tartalmaz, vagy egy nagyobb kiszerelésben akár 10 hasonló űrtartalmú palack is lehet. 100 mg-os, azaz 16,7 milliliteres kiszerelésben is elérhető. A Paclitaxel alkalmazásának módja, az előírt adagolás, az alkalmazás gyakorisága eltérő és szigorúan egyedi lehet minden egyes beteg esetében, aminek következtében a gyógyszer felszabadulásának egyik vagy másik formája lehet a legkényelmesebb.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Gyógyszerhatástani

Farmakodinamika A paklitaxel a gyógyszer daganatellenes farmakológiai hatásában nyilvánul meg. Alkalmazása a mitózis folyamatainak gátlását eredményezi, valamint citotoxikus hatással is bír. A béta-tubulin mikrotubulusokkal specifikusan kötődve a fehérje depolimerizációjának zavarait okozza, ami kulcsfontosságú.

A paklitaxel hatása a mikrotubulus-hálózat normális dinamikus átszerveződésének elnyomása. Ez kritikus fontosságú az interfázis bekövetkeztekor, amely nélkül a sejtek nem képesek működni a mitózis során.

A gyógyszer farmakológiájának egyik jellemző vonása az is, hogy a mitózis fázisában több centriólum kialakulásához vezet. A paklitaxel a sejtciklus teljes időtartama alatt elősegíti a mikrotubulusok általi abnormális kötegek kialakulását, és a mitózis során olyan klasztereket képeznek, amelyek megjelenésükben csillagokra hasonlítanak - őszirózsákat.

Farmakodinamika A paklitaxelt a csontvelőben a hematopoietikus folyamatok elnyomása is jellemzi. Ezenkívül, amint az a kísérleti vizsgálatok eredményeiből is kitűnik, a gyógyszer embriotoxikus tulajdonságokkal rendelkezik, és a reproduktív funkció csökkenéséhez vezethet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetikája

A paklitaxel farmakokinetikáját jellemző folyamatok lényege a következő.

A gyógyszer intravénás beadása következtében a vérplazmában lévő koncentrációja csökkenni kezd, a kétfázisú kinetikával összhangban.

A paklitaxel specifikus farmakokinetikai tulajdonságainak meghatározása érdekében vizsgálatokat végeztek a beadás után 3 és 24 órával lejátszódó folyamatokon. Az alkalmazott dózisok 135, illetve 175 milligramm/négyzetméter voltak. A kapott eredmények alapján megállapítható volt, hogy az infúzió dózisának növelésével 3 óránál hosszabb idő elteltével a gyógyszer farmakokinetikája nemlineárissá vált. A dózis 30%-os növelése, azaz 135-ről 175 mg/m²-re, a Cmax 75%-os, az AUC pedig 81%-os növekedését eredményezte.

Több ismételt kezelés lefolytatása, amint azt szintén megállapították, nem okoz hajlamot a kumulatív hatás előfordulására a gyógyszer szedésével összefüggésben.

Ezenkívül azt találták, hogy a paklitaxel 89-98 százalékban kötődik a fehérjékhez.

A paklitaxel farmakokinetikáját a mai napig nem vizsgálták kellőképpen. A rendelkezésre álló adatok csak arra utalnak, hogy a májban biotranszformálódik, ami hidroxilezett metabolitok képződéséhez vezet. A gyógyszer az epével ürül ki a szervezetből.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Adagolás és beadás

A paklitaxel beadásának módját és adagolását számos gyakorlati irányelv szabályozza, amelyeket be kell tartani a gyógyszerrel való foglalkozás során.

Meg kell jegyezni, hogy a kezelés azon szakaszát, amikor a közvetlen beadás megkezdődik, egy bizonyos előkészítő időszaknak kell megelőznie, amelynek során minden kivétel nélkül minden olyan betegnek, akinek Paclitaxelt írnak fel, premedikáción kell átesnie. Lényege, hogy a súlyos túlérzékenységi reakció megelőzése érdekében antihisztaminokat és glükokortikoszteroid gyógyszereket, a H2 hisztamin receptorok antagonistáit alkalmazzák. Erre példa, hogy a dexametazont 20 milligrammos dózisban adják be 12-6 órával az infúzió előtt. A dexametazon alternatívája lehet a difenhidramin (50 mg) vagy más, hasonló hatású gyógyszer. Valamint 30 perctől egy óráig - intravénás 50 mg ranitidin vagy 300 milligramm cimetidin.

Az infúziós oldatot a Paclitaxel beadásának tényleges megkezdése előtt kell elkészíteni.

Erre a célra a koncentrátumot 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal elegyítik. A gyógyszerrel kombinálva megengedett az 5%-os dextrózoldat, az injekcióhoz való nátrium-kloriddal készült dextrózoldat, valamint az 5%-os dextrózoldattal készült Ringer-oldat, amelynek végső koncentrációja 0,3-1,2 mg/ml legyen.

A paklitaxelt intravénás infúzióban adják be, melynek során a gyógyszernek 135-175 mg/m2 egyszeri dózisban kell a szervezetbe jutnia 3-24 óra alatt. Minden kúrát legalább 21 napos szünet választ el az előzőtől. A gyógyszert addig alkalmazzák, amíg a neutrofilszám és a vérkép el nem éri a legalább 1500/mcl-t, a vérlemezkeszám pedig a 100 000/mcl-t.

Az AIDS-ben szenvedő Kaposi-szarkóma kezelése ezzel a gyógyszerrel 100 mg/m2 dózisban, 3 órán keresztül, 14 napos szünetekkel történik.

Ennek a daganatellenes szernek az adagolása és beadási módja az egyes betegek kórtörténetétől, a betegség jellegétől, stádiumától és súlyosságától, valamint a Paclitaxel összetevőivel szembeni egyéni tolerancia tényezőitől függően változhat.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Terhesség Paclitaxel alatt történő alkalmazás

A paklitaxel terhesség alatti alkalmazása legalább azért aggodalomra ad okot, mert annak ellenére, hogy a gyógyszer bizonyítottan hatékony a rák számos formájának gyógyításában, jelenleg az emberi szervezetben kifejtett összes mechanizmusát nem vizsgálták teljes mértékben. És egy olyan nő számára, aki olyan helyzetben van, amikor a teste különösen sebezhető, a külső hatásokból származó fenyegetés az n-edik hatványra emelt jelentőséget kap. Ugyanez igaz a leendő kis emberre is, akiért felelős.

Ez a gyógyszer a gyermekre gyakorolt lehetséges hatás felmérésére szolgáló meglévő kritériumok alapján a méhen belüli fejlődés során (FDA) D kategóriába tartozik. Ez azt jelenti, hogy a magzatra jelentett kockázat megerősítése ellenére, bizonyos tényezők és körülmények kombinációja esetén a Paclitaxel indokolt lehet. A gyógyszert csak akkor írják fel, ha a kérdés a várandós nő életéről és haláláról szól, vagy ha nagy a valószínűsége annak, hogy a várható pozitív változások a lehető legkisebb mértékben negatív következményekkel járhatnak a magzatra nézve.

Mivel a gyógyszer kísérletileg megerősítette a magzatkárosító és embriotoxikus tulajdonságait, a paklitaxel terhesség alatt történő alkalmazása csak kivételes esetekben javasolt. A kezelés alatt álló nőnek megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmaznia, és a szoptatás alatt a szoptatást a kezelés teljes időtartama alatt le kell állítani.

Ellenjavallatok

A paklitaxel alkalmazásának ellenjavallatait elsősorban az egyéni túlérzékenység okozhatja mind a gyógyszerrel, mind azokkal a gyógyszerekkel szemben, amelyek dózisformájában makrogol-glicerin-ricinoleát van jelen.

A paklitaxel szerepel azon gyógyszerek listáján, amelyeket ki kell zárni a Kaposi-szarkóma kezelési rendjéből, amely AIDS-ben előfordulhat, ha a kezelés során rögzített neutrofilszám nem haladja meg az 1000/μl-t.

A jelenlévő neutrofilek kezdeti mennyiségével kapcsolatban egy másik megjegyzendő dolog, hogy ha szilárd tumorokban nem érik el az 1500/μl-t, akkor ez a tény a gyógyszert a kezelésben nem alkalmazható kategóriába sorolja.

A paklitaxel minden lehetséges óvintézkedés betartásával alkalmazható, ha a trombocitopénia kevesebb, mint 100 000/μl. Ha a mennyiségi mutatója az 1500/μl alsó határérték alatt van, a gyógyszer határozottan ellenjavallt.

Tilos májelégtelenség, súlyos szívizom-iszkémia, arrhythmia és kevesebb mint hat hónappal ezelőtti miokardiális infarktus esetén.

Terhesség, szoptatás és ivartalanítás alatt a Paclitaxel szedését is javasoljuk.

Vannak olyan esetek is, amelyek nem közvetlen ellenjavallatok, de fokozott figyelmet igényelnek a Paclitaxel alkalmazása során. Ilyenek például a krónikus szívelégtelenség, az angina pectoris, a szívritmuszavarok. Ide tartozik számos fertőző betegség is.

Mint minden más gyógyszernek, a Paclitaxelnek is megvannak az erősségei és a gyengeségei, agresszív radikális hatást mutatva, ami megkülönbözteti a rákellenes terápiában alkalmazott gyógyszerek nagy részét. Ugyanakkor az így elért hatékonyság ára gyakran mindenféle mellékhatás. Ezért a Paclitaxel alkalmazásának ellenjavallatai vannak, és speciális utasítások vonatkoznak a kísérő negatív jelenségek mindenféle lehetőségének megelőzésére és csökkentésére.

[ 21 ], [ 22 ]

Mellékhatások Paclitaxel

A paklitaxel mellékhatásainak gyakoriságát és súlyosságát nagymértékben meghatározza, hogy dózisfüggőek.

A gyógyszer beadását követő első órákban allergiás reakció alakulhat ki, például hörgőgörcs, vérnyomáscsökkenés, arcpír, mellkasi fájdalom és bőrkiütés.

Az emberi test azon szervei, amelyek részt vesznek a vérképző funkció végrehajtásával kapcsolatos folyamatokban, specifikus reakciót mutathatnak a gyógyszer alkalmazására vérszegénység, trombocitopénia és neutropenia kialakulásának formájában. A dózis növelésének korlátozását szükségessé tevő fő tényező az, hogy a megnövelt dózisok alkalmazása gátolja a csontvelő működését, ami toxikus hatásával különösen a granulocita csírát érinti. A neutrofilek szintje a 8. és 11. nap közötti időszakban éri el a legalacsonyabb pontját, majd három hét elteltével normalizálódik.

A Paclitaxel-kezelés során jelentkező jellegzetes tünetek a szív- és érrendszerre jellemzőek. Mellékhatások a vérnyomás kedvezőtlen változásainak megjelenéseként jelentkeznek, főként a vérnyomás csökkenésének tendenciájával. Ritkább esetekben vérnyomás-emelkedés figyelhető meg. A gyógyszer adagolásának következménye lehet a megnövekedett pulzusszám, bradycardia, pitvar-kamrai blokk jelensége, érrendszeri trombózis és tromboflebitis kialakulása. Az EKG-n a pulzusszám-mutatók változásai figyelhetők meg.

A gyógyszer szervezetben kifejtett aktív hatása miatt a központi idegrendszert támadja meg. Ez főként paresztézia megjelenéseként jelentkezik. Ritkán előfordulhatnak grand mal típusú rohamok, ataxia, encephalopathia, látáskárosodás és autonóm neuropátia kialakulása. Ez utóbbi viszont gyakran bénulásos bélelzáródást és ortosztatikus hipotenziót okoz.

A paklitaxel károsan befolyásolhatja a májfunkciót, ami a szérum máj transzaminázok (főként AST), alkalikus foszfatáz és bilirubin szintjének emelkedését eredményezheti. Máj encephalopathia és hepatonecrosis előfordulhat.

A légzőrendszer a gyógyszer hatására tüdőfibrózissal, intersticiális tüdőgyulladással és tüdőembólia előfordulásával reagál. Ha a paklitaxelt sugárterápiával egyidejűleg alkalmazzák, fokozódik a sugárterápiás tüdőgyulladás kialakulásának kockázata.

Az emésztőrendszer ebből eredő működési zavarai hányingerben, hányásban, hasmenésben, székrekedésben és étvágytalanság kialakulásában tükröződnek.

A mozgásszervi rendszert is befolyásolhatják a mellékhatások, amelyek izomfájdalomban és ízületi fájdalomban nyilvánulnak meg.

A paklitaxel mellékhatásai a test különböző szerveit és rendszereit érinthetik, és meglehetősen súlyos következményekkel járhatnak. Ezért nagyon fontos, hogy a gyógyszert orvosi felügyelet mellett és a gondosan kiválasztott adagolás gondos betartásával alkalmazzák, ami a lehető legnagyobb pozitív eredményt eredményezi, és ugyanakkor a lehető legkisebb negatív hatással van a beteg állapotára.

Overdose

A Paclitaxel optimális adagolási rendjének és szükséges dózisának meghatározásához minden egyes beteg esetében a speciális orvosi referencia szakirodalomban található információkat használják fel. Az orvos feladata ebben a tekintetben a lehető legkisebb dózis kiválasztása, amely hozzájárul a gyógyulás pozitív előrehaladásához, és egyidejűleg megakadályozza a negatív következmények előfordulását, amelyek a gyógyszer szükséges optimális mennyiségének túllépése esetén jelentkezhetnek.

Indokolatlanul nagy dózisok beadása esetén a túladagolást a tünetek bizonyos listája jellemzi.

Amikor a gyógyszer túlzott mennyiségben jut be az emberi szervezetbe, jelentősen csökkenti a csontvelő hematopoietikus funkciójával kapcsolatos folyamatok aktivitását.

A központi idegrendszer is érintett, válaszul perifériás neuropátia alakul ki.

Megfigyelhető a mukozitisz előfordulása, amelyben gyulladásos folyamatok alakulnak ki a különböző belső szervek nyálkahártyáiban, és fekélyesedésük is előfordul.

A túladagolás ilyen negatív következményeinek elkerülése érdekében a beteg állapotát a paklitaxel-kezelés teljes időtartama alatt folyamatosan orvosnak kell ellenőriznie. Különös figyelmet kell fordítani a vérben lévő neutrofilek számára. Ha ezek értéke egy hétnél tovább alacsonyabb, mint 500/mm3, vagy ha a perifériás neutropenia súlyos, a további kúrákat 20%-os dóziscsökkentéssel kell elvégezni.

A paklitaxel túladagolása nem igényel specifikus kezelést, minden kezelési intézkedés tüneti jellegű. A gyógyszernek jelenleg nincs antidotuma.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A paklitaxel más gyógyszerekkel való kölcsönhatásának vizsgálata alapján kijelenthető, hogy amikor a paklitaxelt és a ciszplatint egymás után adják be, a mielotoxikus hatás kifejezettebb, ha egymást követően adják be őket - először a ciszplatint, majd a paklitaxelt. Az utóbbi teljes clearance-e ebben a tekintetben az átlagos értékek körülbelül 20%-os csökkenésével jellemezhető.

Amikor a gyógyszer infúziója előtt cimetidint adtak be, a paklitaxel átlagos teljes clearance-e változatlan maradt.

Az in vivo és in vitro adatok arra utalhatnak, hogy a paklitaxel metabolikus folyamatait gátolják a mikroszomális oxidációt gátló gyógyszerekkel kombinálva, nevezetesen: verapamil, diazepam, ketokonazol, kinidin, ciklosporin, cimetidin stb.

Azokban az esetekben, amikor a gyógyszer alkalmazását a dexametazon, a ranitidin és a difenhidramin egyidejű bevonása kíséri a kezelési rendbe, ez semmilyen módon nem befolyásolja a vérplazmában lévő fehérjékhez való kötődését.

A paklitaxel más gyógyszerekkel való kölcsönhatásai, a létrehozott kombinációktól függően, fokozhatják vagy csökkenthetik alkalmazásának bizonyos aspektusainak súlyosságát. Bizonyos esetekben ez hozzájárulhat a gyógyszer jobb terápiás hatásának eléréséhez, más esetekben pedig a hatékonyság csökkenéséhez vezethet. Mindezeket a tényezőket figyelembe kell venni egy racionális kezelési terv kidolgozásakor.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Tárolási feltételek

A gyógyszer erős hatású gyógyszer, ezért a gyógyszerek különleges tárolási körülményeire vonatkozó kritériumok szerint a B csoportba tartozik. Ez azt jelenti, hogy a paklitaxel tárolási körülményei elsősorban különleges óvintézkedéseket igényelnek, és hogy minden más gyógyszerkészítménytől elkülönítve kell tárolni.

Lehetetlen figyelmen kívül hagyni egy olyan sajátos jellemzőt, mint azt a tényt, hogy a Paclitaxel összetételében található egyes összetevők di-2-hexil-ftalát (DEHP) kivonását okozhatják a polivinil-kloridból készült műanyag tartályokból. Minél tovább tárolják a gyógyszert ilyen tartályban, annál jobban növekszik a koncentrációja az oldatban, és ennek megfelelően a DEHP egyre nagyobb mértékben mosódik ki. Ennek alapján mind a gyógyszer tárolásához, mind a beadásához olyan berendezéseket kell használni, amelyek nem használnak polivinil-kloridot.

A paklitaxel tárolási körülményei egyébként alapvetően nem sokban különböznek azoktól az alapvető szabályoktól és elvektől, amelyeket számos gyógyszerrel való foglalkozáskor be kell tartani. Ez elsősorban a megfelelő hőmérséklet (jelen esetben 25 Celsius-fok) biztosítására és a fénytől való elzárásra vonatkozik. Hagyományosan azt is javasolják, hogy a gyógyszereket olyan helyen tároljuk, ahol nem kerülhetnek gyermekek kezébe.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Szavatossági idő

A gyógyszer eltarthatósága a csomagoláson feltüntetett gyártási dátumtól számított 2 év. A paklitaxelt a lejárati idő után nem szabad felhasználni.