Nemi kromoszóma-rendellenességek: szindrómák diagnózisa

Az emberi nemet egy kromoszómapár, az X és az Y határozza meg. A női sejtek két X kromoszómát tartalmaznak, míg a férfi sejtek egy X és egy Y kromoszómát. Az Y kromoszóma a kariotípus egyik legkisebb kromoszómája, és csak néhány, a nemi szabályozással nem összefüggő gént tartalmaz. Az X kromoszóma ezzel szemben a C csoport egyik legnagyobb kromoszómája, és több száz gént tartalmaz, amelyek többsége nem kapcsolódik a nemi meghatározáshoz.

Mivel minden női szomatikus sejtben a két X-kromoszóma egyike genetikailag inaktiválódik az embrionális fejlődés korai szakaszában (Barr-testek), a női és férfi szervezetekben kiegyensúlyozott a működő nemhez kötött gének száma, mivel a férfiaknak egy X-kromoszómájuk, és következésképpen egy X-kromoszóma génkészletük van. A nőknél, függetlenül a genomban lévő X-kromoszómák számától, az egyik aktív marad, míg a többi inaktiválódik. A Barr-testek száma mindig eggyel kevesebb, mint az X-kromoszómák száma.

Az X kromoszóma inaktivációjának fontos klinikai következményei vannak. Pontosan ezért az X kromoszóma-anomáliák klinikailag viszonylag jóindulatúbbak, mint az autoszomális anomáliák. Egy három X kromoszómával rendelkező nő normális mentális és fizikai fejlődéssel rendelkezhet, ellentétben az autoszomális aberrációval (Down-szindróma, 13-as és 18-as triszómiák) rendelkező betegekkel, akik nagyon súlyos klinikai tünetekkel jelentkeznek. Hasonlóképpen, egy autoszóma hiánya halálos, míg egy X kromoszóma hiánya, bár egy specifikus szindróma (Shereshevsky-Turner szindróma) kialakulásával jár, viszonylag jóindulatú állapotnak tekinthető.

Az X-kromoszóma inaktivációja magyarázhatja a klinikai tünetek heterogenitását az X-kromoszómához kötött recesszív betegségekre heterozigóta egyéneknél. A hemofília vagy izomdisztrófia génjeire heterozigóta nőknél néha vérzési hajlam, illetve izomgyengeség mutatkozik. Lyon hipotézise szerint az X-kromoszóma inaktivációja véletlenszerű esemény, így minden nőnél átlagosan az anyai és az apai X-kromoszómák 50%-a inaktiválódik. Ez a véletlenszerű folyamat normális eloszlást követ, így ritka esetekben gyakorlatilag az összes anyai, vagy éppen ellenkezőleg, gyakorlatilag az összes apai X-kromoszóma inaktiválódhat. Ha a normál allél véletlenül inaktiválódik egy heterozigóta nő adott szövetének sejtjeinek többségében, a betegség tünetei megegyeznek egy homozigóta férfiéval.

Turner-szindróma (gonád diszgenezis). A rendellenességet a nemi kromoszómák szegregációjának zavara okozza, ami az X kromoszóma teljes vagy részleges monoszómiájához vezet. Tipikus klinikai tünetek a 45, X0 kariotípushoz kapcsolódnak. Sok újszülöttnél a kezek és lábak háti felszínén, valamint a nyak hátsó részén is kifejezett nyiroködéma jelentkezik, ez utóbbi szinte patognóm a Turner-szindróma esetében. Az idősebb lányokra és felnőttekre jellemző az alacsony termet, az úszóhártyás nyakredők, a hordó alakú mellkas, a többszörös anyajegyek, az aorta szövődménye, az amenorrhoea, valamint az emlőmirigyek és a külső nemi szervek fejletlensége.

Bizonyos esetekben a Turner-szindróma mozaikos variánsát észlelik, ami azt jelenti, hogy a test egyes sejtjei a 45-ös, X0 kromoszómát tartalmazzák, míg mások a 46-os, XX vagy 45-ös, X0/47, XXX kromoszómákat. Ezekben az esetekben a fenotípus a Turner-szindrómára jellemzőtől a gyakorlatilag normálisig terjed, és sok nő termékeny. A kariotipizálás lehetővé teszi a diagnózist.

Turner-szindrómás betegeknél a kariotípus-vizsgálat néha azt mutatja, hogy az egyik X-kromoszóma normális alakú, míg a másik gyűrű alakú. Ez a variáns a rövid és hosszú karok töredékeinek elvesztése miatt alakul ki.

Néhány betegnél az egyik X-kromoszóma normális, míg a másik izokromoszóma a hosszú karon. Ez utóbbi a rövid karok elvesztésével, majd egy új, csak a hosszú karokat tartalmazó kromoszóma kialakulásával jön létre.

Több családban a fiúk a Turner-szindróma számos jellemzőjét mutatták, de kariotípusuk normális volt, azaz 46, XY. A normális kariotípusú fiúk Turner-szindrómájának fenotípusát Noonan-szindrómának nevezik. Ezt a szindrómát számos fenotípusos különbség jellemzi a Turner-szindrómától: a betegek magasabbak, normális szexuális fejlődésűek, termékenyek, a pulmonalis artéria szűkületének előfordulása magasabb, mint az aorta koarctációjának előfordulása, és jellemzően enyhe értelmi fogyatékosságban szenvednek.

Minden Turner-szindrómás betegnél kariotípus-vizsgálatra van szükség a mozaicizmus kizárására egy Y-kromoszómát tartalmazó sejtvonallal, azaz egy 46, XY/45, X0 kariotípussal. Ilyen esetekben egyes betegeknél interszexualitást azonosítanak. Mivel ezeknél a betegeknél magas a gonadoblasztóma kialakulásának kockázata, gyermekkorban profilaktikus gonadektómia ajánlott.

X-triszómia (47, XXX) szindróma. Az ebben a szindrómában szenvedő nőknél a kariotípus-vizsgálat három X-kromoszómát, a nemi kromatin-analízis pedig két Barr-testet mutat ki a nyaki hámsejtekben. A betegekre jellemző az intelligencia enyhe csökkenése, a termékenység gyakran megmarad (normális kariotípusú egészséges gyermekek szülése lehetséges), és egyes esetekben beszédkárosodás is megfigyelhető.

A klinikai gyakorlatban ritkább X kromoszóma-rendellenességeket is megfigyelnek nőknél: a 48,XXXX és a 49,XXXXXX éveseknél. Ezeknél a betegeknél hiányzik egy specifikus fenotípus, és a mentális retardáció és a veleszületett rendellenességek kockázata az X kromoszómák számával növekszik.

A Klinefelter-szindróma (47,XXY) egy meglehetősen gyakori kromoszóma-rendellenesség (700 fiú születésből 1-nél fordul elő). A betegek jellemzően magas termetűek, eunuchoid testalkatúak és gynecomastiásak. A pubertás normális időben következik be. A legtöbb férfi normális intelligenciával rendelkezik, de meddőek (valószínű, hogy minden 47,XXY beteg steril).

Lehetségesek 3, 4, sőt 5 X kromoszómát tartalmazó Klinefelter-szindróma variánsok (az intelligencia az X kromoszómák számának növekedésével csökken). Egyes betegeknél 46,XX kariotípusú, ebben az esetben az Y kromoszóma egy kis része átkerül az egyik X kromoszómára vagy egy autoszómára. A transzlokáció nem mindig mutatható ki kariotípus-vizsgálattal; a diagnózist az Y kromoszómára specifikus DNS-próbákkal igazolják. A mozaicizmus Klinefelter-szindrómában nagyon ritka.

47, XYY szindróma. A szindróma klinikai tünetei enyhék, lehetséges beszédkárosodással. A kariotipizálás két Y kromoszómát mutat ki a betegeknél.

X-hez kötött mentális retardáció (fragilis X szindróma). Számos X-hez kötött mutáns gén létezik, amelyek veleszületett rendellenességek nélkül okoznak mentális retardációt (túlnyomórészt férfiaknál). Ezen betegek némelyikénél a kariotípus-vizsgálat az X-kromoszóma egy szerkezeti jellemzőjét tárja fel: a hosszú kar a vége felé meredeken elkeskenyedik, majd ugyanilyen meredeken kiszélesedik, aminek eredményeként egy vékony "nyél" alakul ki, amely a hosszú kar végét a kromoszóma többi részével köti össze. Ez a "nyél" gyakran eltörik a kromoszóma-előkészítés során, ezért speciális sejtkultúra-módszerre van szükség a kimutatásához.

Interszexualitás. Az interszexualitás genetikailag meghatározott. Kariotipizálásra van szükség a külső nemi szervek kétértelműsége esetén. A citogenetikai elemzés az interszexualitás három fő okát azonosíthatja.

• Kromoszóma rendellenességek.
• Masculinizáció 46, XX (női pszeudohermafroditizmus).
• Elégtelen maszkulinizáció 46, XY (férfi pszeudohermafroditizmus).

A nemi kromoszóma-rendellenességek közé tartoznak a mozaicizmus különböző formái (Y-kromoszómával vagy anélkül), az ivarmirigy-diszgenezis szindrómák (46,XX és 46,XY kariotípusok), valamint az igazi hermafroditizmus (a limfocita kariotípusa gyakran 46,XX, míg az ivarmirigysejtek mozaikosak). A nemi kromoszóma-rendellenességek a 13-as és 18-as triszómiák, valamint más autoszómák rendellenességei esetén is előfordulhatnak.

A női pszeudohermafroditizmus leggyakoribb oka a veleszületett virilizáló mellékvesekéreg-hiperplázia (adrenogenitális szindróma). Az adrenogenitális szindróma a mellékvesekéreg hormonbioszintézisét végző enzimjeinek hiánya által okozott rendellenességek egy csoportja, amely autoszomális recesszív módon öröklődik. Az exogén androgének (például, ha a terhes nőnek androgént termelő daganata van) szintén okozhatnak magzati férfiasodást.

A férfi pszeudohermafroditizmust bizonyos enzimek hiánya okozhatja, amelyek veleszületett mellékvese-hiperpláziával társulnak, ami inaktív androgének termelődéséhez vezet, amelyek képtelenek férfi fenotípust létrehozni a fiú magzatban. Továbbá létezik egy csoport androgénrezisztencia-szindróma, amelyek az androgénreceptorokat kódoló gének (általában X-hez kötött) hibáiból erednek (pl. herefeminizációs szindróma).

Kulcsfontosságú klinikai helyzetek

Kinek kell az SCA-ról gondolkodni?

• Alacsony termetű, ivarmirigy-diszgenesissel/amenorrhoeával, veleszületett szív-/veseelégtelenséggel rendelkező lányok → Turner-szindróma gyanúja (45, X és mozaikosságok). PubMed
• Fiúk/férfiak csökkent heretérfogattal, hipogonadizmussal, meddőséggel/azoospermiával, gynecomastiával, magas termettel → Klinefelter (47,XXY/mosaic). Európai Endokrinológiai Társaság
• Magas termetű, enyhe beszéd-/tanulási késéssel, viselkedési sajátosságokkal és néha csökkent termékenységgel rendelkező lányok/nők → 47,XXX. Mayo Klinika
• Magas termetű fiúk/férfiak, változó tanulási/viselkedési nehézségekkel, néha meddőséggel → 47,XYY. NCBI

Ne feledje: a fenotípus változó, és sok 47,XXX/47,XYY-s embernél felnőttkorig nem diagnosztizálják a betegséget, ezért a laboratóriumi megerősítés kritikus fontosságú. ec.bioscientifica.com

Milyen diagnosztikai módszereket kell alkalmazni, és mikor

1) Kariotípus (G-sávozás, ISCN jelölés)

Alapvető teszt a numerikus (45,X; 47,XXY; 47,XXX; 47,XYY) és a főbb szerkezeti X/Y anomáliák (Xq izokromoszómák, X gyűrű, izodicentrikus Y stb.) megerősítésére. Kiegyensúlyozott átrendeződéseket és közepes/nagy arányú mozaicizmust mutat ki. Tipikus felbontás ~5-10 MB. Az eredményeket ISCN-ként kell jelenteni (pl. 45,X; 47,XXY; mos 45,X/46,XX ). currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com

2) Kromoszómális mikroarray (CMA, aCGH/SNP-tömb)

A prenatális és postnatális gyakorlatban a CMA kiegészíti a kariotípust: pontosan azonosítja a szubmikroszkópos deléciókat/duplikációkat és tisztázza a komplex SCA-kat, de nem érzékeli a kiegyensúlyozott átrendeződéseket, és „kihagyhatja” az alacsony fokú mozaicizmust. A prenatális gondozásban a CMA ugyanolyan érzékeny, mint a kariotípus a nagymértékű egyensúlyhiányok esetén, és további betekintést nyújt a CNV-k kimutatása révén. Optimális esetben a kariotípussal kombinálják, szükség szerint. PMC

3) Gyorstesztek: QF-PCR/FISH

Sürgős esetekben (prenatális/neonatális) a gyakori X/Y aneuploidiák szűrését végzik, amely 1-3 napon belül eredményt ad; a végső diagnózishoz kariotípus és/vagy CMA szükséges. Az Y centromér (DYZ3/SRY) FISH vizsgálata segít azonosítani az okkult Y anyagot a Turner fenotípusban, vagy tisztázni az izodicentrikus Y-t. Természet

4) NIPT (cfDNS) - csak szűrés

Az SCA NIPT vizsgálatának alacsonyabb a pozitív prediktív értéke, mint a 21/18/13 triszómiának. Minden pozitív/nincs feltételes eredmény genetikai tanácsadást és invazív megerősítést ( CVS a 10-13. héten vagy amniocentézis a 15-20. héten ) igényel kariotípus ± CMA segítségével. publications.smfm.org

Gyakorlati tanulság: Klinikai döntéshozatalhoz diagnosztikai teszteket (kariotípus/CMA ± FISH/QF-PCR) kell alkalmazni. Az NIPT kockázatértékelés, nem diagnózis. publications.smfm.org

Szindrómák diagnózisa: amit nem szabad kihagyni

Turner-szindróma (45, X és mozaik/szerkezeti variánsok)

• Mikor kell tesztelni: Alacsony termet, ivarmirigy-diszgenesis/amenorrhoea, coarctatio/kéthegyű aortabillentyű, vesefejlődési rendellenességek; pozitív SCA-szűrés prenatálisan. PubMed
• Mit kell rendelni: vérkép kariotípus vizsgálat (kétség esetén fibroblaszt kariotípus); „rejtett Y” gyanúja esetén Y-centromér/SRY FISH vizsgálat; komplex variánsok esetén CMA vizsgálat. Az Y-anyag jelenléte Turner-szindrómás betegben növeli a gonadoblasztóma kockázatát → felmerül a profilaktikus gonadektómia kérdése. Természet
• Jelentéskészítés és jelölés: Mozaikosság rögzítése (pl. mos 45,X[30]/46,XX[20] ), Xq izokromoszóma ( 46,X,i(X)(q10) ), vagy X gyűrű ( 46,X,r(X) ). Ez befolyásolja a fenotípust és a megfigyelési taktikát. currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com
• Diagnózis után: 2023/2024-es multidiszciplináris irányelvek a szív-, endokrin, reproduktív és neurokognitív útvonalakra vonatkozóan. PubMed

Klinefelter (47,XXY; mozaik 46,XY/47,XXY)

• Mikor kell tesztelni: Motoros/beszédfejlődési késéssel küzdő fiúk, hipogonadizmussal, meddőséggel/azoospermiával, mikroherékkel, gynecomastiával küzdő serdülők/férfiak; prenatálisan - pozitív NIPT. Európai Endokrinológiai Társaság
• Mit kell rendelni: kariotípus; ha negatív és klinikailag jelentős, ismételt/kiterjesztett citogenetikai vizsgálat (mozaicizmus), CMA (az egyidejű CNV-k kizárására). Reprodukciós célból továbbá: hormonális profil, ultrahang, és ha indokolt, Y-mikrodeléciók (nem kapcsolódnak az SCA-hoz, de relevánsak a termékenység szempontjából). Európai Endokrinológiai Társaság
• Diagnózis után: Lásd az EAA irányelveit (2020/2021): gyermekkori utánkövetés, „mini-pubertás” (tesztoszteronszint-mérés 2-3 hónapos korban prenatális diagnózissal), hipogonadizmus korrekciója, termékenység (TESE/ICSI speciális központokban). Európai Endokrinológiai Társaság

X-triszómia (47,XXX)

• Mikor kell tesztelni: Magas termet, enyhe neurológiai/tanulási nehézségek, családi eredetű SCA esetek; gyakran véletlenül vagy születés előtt észlelhető. Mayo Klinika
• Mit kell rendelni: Kariotípus vizsgálat (± CMA). Beszélje meg a fenotípusos variabilitást és az egyénre szabott fejlődési/tanulási támogatási tervet; a legtöbb beteg jelentős korlátozások nélkül él. rarediseases.org

XYY-szindróma (47,XYY)

• Mikor kell tesztelni: Magas termet, beszéd-/tanulási nehézségek, néha felnőttkori termékenységi problémák. NCBI
• Mit kell rendelni: Kariotípus vizsgálat (± CMA), majd célzott fejlődéstámogatás; termékenységi tanácsadás esetén spermogram, hormonok és ultrahang. NCBI

Y/X szerkezeti anomáliái

Az izodicentrikus Y ( idic(Y) ), a deléciós/gyűrűs X variánsok és az X↔Y transzlokációk mozaicizmushoz, gonadális diszgenezishez, kétértelmű fenotípushoz és gonadális daganatok kockázatához vezethetnek. A kariotípus + FISH ± CMA és a fenotípus/kockázat alapú tanácsadás fontos. PMC

Prenatális diagnosztika: az optimális út

1. Szűrés: NIPT (alacsony PPV-értékkel SCA esetén).
2. Megerősítés: pozitív/nincs szükség - CVS 10-13 hét vagy amniocentézis 15-20 hét; laboratóriumi csomag: QF-PCR/FISH (gyors válasz) → kariotípus ± CMA (végleges diagnózis; komplex variánsok tisztázása). publications.smfm.org
3. Kommunikáció: Tanácsadás a vizsgálat előtt és után, az NIPT korlátainak megbeszélése, az SCA fenotípusos variabilitása, valamint a kezelési/monitorozási lehetőségek megbeszélése. publications.smfm.org

Az eredmény formázása és értelmezése

• Használjon ISCN-t (pl. 47,XXY; mos 45,X/46,XX; 46,X,i(X)(q10); 46,XY,idic(Y)(q11.2) ). Ez szabványosítja a szakemberek közötti kommunikációt. currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com
• Mozaicizmus esetén kérjük, adja meg a sejtvonalak (hány metafázist/sejtet elemeztek) és a mátrix (vér/fibroblasztok/bolyhok/magzatvíz) arányát. Ez fontos a prognózis szempontjából.
• Turner + Y-anyag esetén külön kell rögzíteni az Y jelenlétét és az ajánlott onkokockázati útvonalat (a profilaktikus gonadektómia megvitatása) .

Gyakori hibák és hogyan kerülhetők el

• Az NIPT-re, mint „diagnózisra” való támaszkodás. Mindig invazív módon igazolja; beszélje meg a PPV/NPV-t és a téves eredmények lehetséges forrásait (méhlepényi mozaikosság stb.) a családdal. publications.smfm.org
• Hiányzó rejtett Y a Turnerben. Kétes esetekben/mozaikokban végezzen DYZ3/SRY FISH vizsgálatot – a rákbiztonság ettől függ. Természet
• A mozaicizmus alulbecslése. Ha a klinikai tünetek súlyosak és a vérkariotípus "normális", fontolóra kell venni a fibroblaszt analízist/ismételt mintavételt.
• Jelentési pontatlanságok. Az ISCN, a mátrix és a sormegosztások hiánya bonyolítja az előrejelzést és az útvonaltervezést.

Diagnózis után: útvonaltervezés

• Turner: szívszűrés (aorta/billentyűk), nefroultrahang, endokrin útvonal (növekedési/ösztrogénterápia), termékenység, neurokognitív támogatás - a 2023/2024-es nemzetközi irányelvek szerint. PubMed
• Klinefelter: EAA utánkövetés (gyermekkortól felnőttkorig), hipogonadizmus korrekciója, termékenységi tanácsadás (beleértve a TESE/ICSI-t is), pszichológiai és oktatási támogatás. Európai Endokrinológiai Társaság
• 47,XXX/47,XYY: Beszéd-/tanulási/viselkedésértékelés, személyre szabott oktatási támogatás; felnőtteknél szükség szerint reproduktív tanácsadás. Mayo Klinika