Leflutab

A Leflutab egy immunszuppresszív terápiás hatású gyógyszer, amely az alapvető reumaellenes szerek csoportjába tartozik.

A gyógyszer megakadályozza a sejtek proliferációs folyamatait, szabályozza az immunfunkciókat, ezen felül elnyomja az immunreakciókat és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. [ 1 ]

A leflunomid összetevő hatékony ízületi gyulladás és más autoimmun patológiák esetén, valamint szervátültetések esetén is – főként az érzékenyítési szakaszban alkalmazva. [ 2 ]

Jelzések Leflutab

Alapvető elemként alkalmazzák (a betegség megnyilvánulásainak intenzitásának csökkentésére és az ízületek szerkezetének károsodásának folyamatainak késleltetésére) a reumatoid vagy pikkelysömörös ízületi gyulladás aktív fázisának kezelésében.

Kiadási űrlap

A terápiás anyagot tabletta formájában szabadul fel - 30 vagy 90 darab (10 mg térfogat) egy tartályban, vagy 15, 30 vagy 90 darab (20 mg térfogat) egy tartályban.

Gyógyszerhatástani

A leflunomid hatékonyabb hatást fejt ki autoimmun betegségekben, ha a lézió korai szakaszában alkalmazzák. In vivo a komponens szinte teljes mértékben és gyorsan metabolizálódik A771726-tá, amely in vitro hatással rendelkezik és terápiás aktivitást fejt ki.

Az A771726 elem, amely a leflunomid aktív metabolikus komponense, gátolja a dehidroorotát-dehidrogenáz enzim működését, és antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik. [ 3 ]

Farmakokinetikája

A leflunomid a májban és a bélfalban a preszisztémás anyagcsere (gyűrűfelnyílás) során gyorsan átalakul az A771726 aktív bomlástermékké.

A 14C-izotóppal jelölt leflunomiddal végzett vizsgálatokból származó kiválasztási adatok azt mutatták, hogy a gyógyszer kevesebb, mint 82-95%-a szívódik fel. Az A771726 plazma Cmax értékének eléréséhez szükséges idő változó; ezek az értékek a gyógyszer első adagjának beadásától számított 1-24 óra tartományban figyelhetők meg.

A leflunomid bevehető étkezés közben, mivel a felszívódási sebesség nem különbözik az üres gyomorra történő bevételtől. Az A771726 hosszú felezési ideje (körülbelül 14 nap) miatt klinikai vizsgálatokban 0,1 g-os telítési dózist alkalmaztak 3 napon keresztül, hogy gyorsan elérjék az A771726 platófázisát. Megállapították, hogy a platófázis időtartama a plazma gyógyszerértékek mellett telítési dózis alkalmazása nélkül körülbelül 2 hónap lehet.

Ismételt dózisú vizsgálatokban reumatoid artritiszben szenvedő betegeken az A771726 farmakokinetikája lineáris volt az 5-25 mg-os dózistartományban. Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szorosan összefüggött a plazma A771726 szintjével és a leflunomid napi dózisával. Napi 20 mg-os dózis után az átlagos plazma A771726 platószintje 35 μg/ml volt. A platószinten a felhalmozódott plazmaszintek körülbelül 33-35-ször magasabbak voltak, mint egyszeri dózis után.

Az emberi vérplazmában az A771726 kiterjedt fehérjeszintézisen megy keresztül (albuminnal). Az A771726 elem szintetizálatlan frakciója körülbelül 0,62%. Az A771726 szintézise minden terápiás dózisban lineáris. Az A771726 némileg csökkent és változóbb szintézisét figyelték meg reumatoid artritiszben vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő egyének plazmájában.

Az A771726 kiterjedt fehérjeszintézise más, nagyfokú fehérjekötésű gyógyszerek kiszorítását okozhatja. A warfarinnal klinikailag releváns paraméterek mellett végzett in vitro fehérjeszintézis interakciós tesztek nem mutattak ki semmilyen kölcsönhatást. Ez azt mutatta, hogy a diklofenák ibuprofennel nem helyettesítheti az A771726-ot, bár az A771726 komponens szabad frakciója kétszeresére/háromszorosára nő tolbutamid alkalmazásakor. Az A771726 elem ibuprofennel és tolbutamiddal helyettesítette a diklofenákot, de ezen gyógyszerek szabad frakcióinak értékei csak 10-50%-kal nőttek. Nincs arra vonatkozó információ, hogy ez a hatás klinikai jelentőséggel bírna. Az A771726 kifejezett fehérjeszintézise miatt a látszólagos eloszlási térfogat értékei meglehetősen alacsonyak (körülbelül 11 l). A vörösvértestek nem szívták fel jelentősen a gyógyszert.

A leflunomid metabolizmuson megy keresztül, melynek során elsődleges (A771726) és számos másodlagos, köztük TFMA, metabolikus elem keletkezik. A gyógyszer A771726-tá történő átalakulása és az A771726 metabolizmusának ezt követő folyamatai nem egyetlen enzim segítségével mennek végbe, hanem a sejtek citoszolikus és mikroszomális frakcióiban valósulnak meg.

A cimetidinnel (amely nem specifikusan gátolja a hemoprotein P450 hatását) és a rifampinnal (amely nem specifikusan indukálja a hemoprotein P450-et) végzett interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP enzimek in vivo nem vesznek részt szignifikánsan a leflunomid metabolizmusában.

Az A771726 lassan ürül, a látszólagos clearance körülbelül 31 ml/óra. A felezési idő körülbelül 14 nap.

Jelzett leflunomid dózis alkalmazása esetén a radioaktív jelölés egyenlő arányban ürült a vizelettel és a széklettel (valószínűleg az epével). A székletben és a vizeletben az A771726-ot a gyógyszer egyszeri alkalmazása után 36 nappal határozták meg. A vizeletben a fő metabolikus elemek a glükuronidok, a leflunomid-származékok (főleg az első 24 óra mintáiban) és az oxanilsav (A771726-származék) voltak. A székletben főként az A771726-ot figyelték meg.

Aktív szén vagy kolesztiramin szuszpenzió szájon át történő alkalmazása esetén az A771726 kiválasztási sebessége és metabolitjainak mennyisége jelentősen megnőtt, plazmakoncentrációja pedig csökkent. Feltehetően ez a hatás a gyomor-bél traktusban végzett dialízis, illetve a májban és a vékonybélben történő hasznosulás megszakadása miatt alakul ki.

Adagolás és beadás

A terápiát orvos felügyelete mellett kell végezni.

A kezelés 0,1 g-os sokkdózis orális adagolásával kezdődik. Naponta egyszer, 3 napig kell bevenni. A fenntartó adag reumatoid artritisz esetén 10-20 mg (naponta egyszer), pikkelysömörös ízületi gyulladás esetén pedig 20 mg (naponta egyszer).

A terápiás hatás kialakulása gyakran 1-1,5 hónap után megfigyelhető, és növekedése akár 4-6 hónapig is folytatódik.

• Gyermekeknek szóló jelentkezés

A Leflutabot nem alkalmazzák 18 év alatti egyéneknél - nincsenek információk a gyógyszer biztonságosságáról és terápiás hatékonyságáról juvenilis reumatoid artritiszben.

Terhesség Leflutab alatt történő alkalmazás

A gyógyszer alkalmazása szoptatás vagy terhesség alatt tilos. A terápia megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét.

A gyógyszert használó férfiakat figyelmeztetni kell a gyógyszer magzatkárosító hatására és a fogamzásgátlás szükségességére.

Ellenjavallatok

Az ellenjavallatok között:

• súlyos túlérzékenység a leflunomiddal vagy a gyógyszer további összetevőivel szemben;
• súlyos immunhiányos állapotok (például AIDS);
• májműködési zavar;
• a csontvelőben zajló hematopoietikus folyamatok jelentős rendellenességei, súlyos leukopénia vagy thrombocytopenia és más tényezőkkel összefüggő vérszegénység (kivéve a reumatoid artritiszt);
• súlyos fertőzés, amelyet nem lehet kontrollálni;
• a hipoproteinémia súlyos stádiuma (például nephrotikus szindróma esetén);
• közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás (mivel az ilyen rendellenességek esetén korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre);
• reproduktív korú nők, akik nem használnak fogamzásgátlókat.

Mellékhatások Leflutab

Fő mellékhatások:

• gyomor-bélrendszeri rendellenességek: hányinger, a szájnyálkahártyát érintő betegségek (ajakfekélyek, aftás szájgyulladás), laza széklet, hashártya-fájdalom és étvágytalanság, valamint hepatitisz, sárgasággal járó epeúti elzáródása, hasnyálmirigy-gyulladás és súlyos májbetegségek (elégtelenség vagy nekrózis aktív fázisa);
• hematopoietikus folyamatokkal kapcsolatos problémák: leukopénia vagy thrombocytopenia, agranulocitózis, vérszegénység és eozinofília;
• CVS diszfunkció: súlyos vagy közepes vérnyomás-emelkedés és vaszkulitisz;
• anyagcsere-folyamatok változásai: hipokalémia, aszténia és fogyás;
• légzőszervi aktivitással kapcsolatos problémák: intersticiális folyamatok (beleértve a tüdőgyulladást is);
• neurológiai rendellenességek: szédülés, ízérzési zavarok, paresztézia, aszténia, polyneuropatia, szorongás és fejfájás;
• epidermális elváltozások: súlyos alopecia, epidermális szárazság, ekcéma, allergia és erythema multiforme;
• a mozgásszervi rendszer működésével kapcsolatos rendellenességek: inak gyulladása vagy szakadása;
• fertőzések: súlyos fertőzések (opportunista típusúak is) és szepszis.

Overdose

Mérgezés esetén hasi fájdalom, leukopénia, hasmenés, vérszegénység és az intrahepatikus tesztek növekedése alakul ki.

A gyógyszeres kezelést abbahagyják, és kolesztiraminnal szorbenseket használnak.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A mellékhatások súlyosságát fokozhatja a hematotoxikus vagy májkárosító szerek közelmúltbeli vagy egyidejű alkalmazása, valamint a leflunomid adagolása után alkalmazott gyógyszerek, ha a teljes eliminációhoz szükséges időt nem veszik figyelembe. Emiatt a májenzimeket és a hematológiai értékeket a kezelésre való áttérés utáni kezdeti szakaszban szorosan ellenőrizni kell.

Vakcinációs folyamatok.

Élő vakcinákkal történő oltást nem szabad végezni. Ha ilyen beavatkozást terveznek a gyógyszer elhagyása után, figyelembe kell venni a leflunomid hosszú felezési idejét.

Warfarin és más közvetett véralvadásgátlók.

Vannak információk a protaminofen (PT) értékek emelkedéséről, ha a gyógyszert warfarinnal kombinálva alkalmazzák. A farmakokinetikai paraméterek és a warfarin kölcsönhatását az A771726 klinikai vizsgálatai során figyelték meg. Emiatt warfarinnal vagy más kumarin típusú antikoagulánssal kombinálva történő alkalmazás esetén az MHB-értékek szoros monitorozása szükséges.

GCS vagy NSAID-ok.

Azokban az esetekben, amikor a beteg már használ GCS-t vagy NSAID-okat, ezek alkalmazása a Leflutab-kezelés megkezdése után meghosszabbítható.

Kölcsönhatások más leflunomiddal kezelt gyógyszerekkel.

Aktív szén szuszpenzió vagy kolesztiramin.

A leflunomidot szedő egyének nem szedhetik a fenti anyagokat, mivel azok az A771726 plazmaszintjének jelentős és nagyon gyors csökkenését okozzák. Ez a hatás feltehetően az elem májban és vékonybélben történő hasznosítási folyamatainak megszakadása, illetve az A771726 gyomor-bél traktusban történő dialízise miatt következik be.

A P450 hemoprotein aktivitását indukáló vagy gátló szerek.

Külön in vitro vizsgálatok intrahepatikus mikroszómákkal kimutatták, hogy a hemoprotein P450 (CYP) 1A2, valamint a 2C19 és 3A4 részt vesz a leflunomid metabolikus folyamataiban.

Amikor a gyógyszer egyszeri adagját adták be olyan egyéneknek, akik többszöri rifampicin adagot kaptak (amely nem specifikusan indukálja a hemoprotein P450 hatását), az A771726 Cmax értékei körülbelül 40%-kal nőttek, míg az AUC érték szinte változatlan maradt. A reakció mechanizmusa még nem ismert.

A leflunomid hatása más gyógyszerekre.

A repaglinidhez (CYP2C8 szubsztrát) viszonyított hatások.

Az anyag átlagos Cmax és AUC értékei az A771726 ismételt dózisaival 1,7-szeresére, illetve 2,4-szeresére nőttek. Ez arra utal, hogy az A771726 elem in vivo hatásában gátolja a CYP2C8 enzimet. Szükséges figyelemmel kísérni azoknak a gyógyszereknek az állapotát, amelyek anyagcsere-folyamatai a CYP2C8 részvételével valósulnak meg (köztük a repaglinid mellett a pioglitazon paklitaxellel vagy roziglitazonnal kombinálva), mivel ezek intenzívebb hatást fejthetnek ki.

A koffeinre gyakorolt hatás (a CYP1A2 elem szubsztrátja).

Az A771726 ismételt dózisainak alkalmazásakor az anyag átlagos Cmax és AUC értéke 18%-kal, illetve 55%-kal csökkent. Ebből arra lehet következtetni, hogy az A771726 in vivo körülmények között gyengén képes indukálni a CYP1A2 hatását. Ezért azokat az anyagokat, amelyek metabolizmusa a CYP1A2 elemhez kapcsolódik (köztük az aloszetron duloxetinnel, tizanidin és teofillin), nagy óvatossággal kell alkalmazni, mivel hatékonyságuk gyengülhet.

Hatások az OATP 3. elem szubsztrátjaira.

Az A771726 ismételt dózisainak bevezetésével a cefaclor - Cmax (1,43-szoros) és az AUC (1,54-szeres) átlagértékeinek növekedését figyelték meg. Ez arra utal, hogy az A771726 elem in vivo gátolja az OATP 3 aktivitását. Emiatt a Leflutab-ot rendkívül óvatosan kell alkalmazni az OATP 3 anyag szubsztrátjaival kombinálva (a cefaclor mellett ezek közé tartozik a ciprofloxacin, a metotrexát benzilpenicillinnel, a zidovudin indometacinnal, a cimetidin és a ketoprofen, valamint a furoszemid).

Az emlőrák-rezisztencia protein BCRP vagy az OATP P1B1/B3 komponenseinek szubsztrátjaival kapcsolatban kialakuló hatások.

Az A771726 adagjainak ismételt adagolásakor a rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeinek növekedését (2,65-szeresére, illetve 2,51-szeresére) figyelték meg. Ez a növekedés azonban nem befolyásolta jelentősen a HMG-CoA-reduktáz aktivitását. A gyógyszerrel együtt történő alkalmazás esetén a rozuvasztatin napi adagja legfeljebb 10 mg lehet.

Óvatosság szükséges más BCRP-szerek (beleértve a szulfaszalazint, a metotrexáttal kombinált doxorubicint, a daunorubicint és a topotekánt) és OATP-szubsztrátok, különösen a HMG-CoA-reduktázt gátlók (beleértve a pravasztatint rifampicinnel, a szimvasztatint és repaglinidet atorvasztatinnal, valamint a nateglinid) alkalmazásakor is. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a fent említett gyógyszerek túlzott expozíciójának jelei észlelése érdekében, és szükség esetén csökkenteni kell az adagjukat.

Hatások a szájon át szedhető fogamzásgátlókra (0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel).

Az A771726 elem ismételt alkalmazása során az etinil-ösztradiol (1,58-szorosára) és a levonorgesztrel (1,33-szorosára és 1,41-szeresére) átlagos Cmax-értékeinek, valamint az AUC-értékének növekedését figyelték meg. Bár a fogamzásgátló hatékonyságára gyakorolt negatív hatást nem észleltek, figyelembe kell venni az alkalmazott orális fogamzásgátló típusát.

Hatás a warfarinhoz képest.

Az A771726 és warfarin kombinációjának alkalmazásakor az INR csúcsértékek 25%-os csökkenését figyelték meg (a warfarin önmagában történő alkalmazásához képest). Ezért ezeknél a kombinációknál az INR-szint gondos monitorozása szükséges.

Tárolási feltételek

A Leflutabot kisgyermekek elől elzárva, szorosan lezárt tartályban kell tárolni, hogy megakadályozzuk a nedvesség bejutását.

Szavatossági idő

A Leflutab a terápiás termék gyártásától számított 30 hónapon belül felhasználható.

Analógok

A gyógyszer analógja az Arava gyógyszer.