Deléciós szindrómák: strukturális kromoszóma-rendellenességek diagnosztizálása

A deléciós szindrómák olyan állapotok csoportját alkotják, amelyekben egy személy kromoszómájának egy része hiányzik. A veszteség lehet nagy és látható a rutin kariotipizálással, vagy nagyon kicsi, amelyet csak molekuláris citogenetikai módszerekkel lehet kimutatni. A klinikai kimenetel nemcsak magától a deléciótól függ, hanem annak méretétől, pontos helyétől, a hiányzó gének számától, valamint attól is, hogy de novo keletkezett-e, vagy öröklődött-e egy kromoszóma-átrendeződéssel rendelkező szülőtől. [1]

Gyakorlati szempontból ez nem egyetlen betegség, hanem a genomikai rendellenességek egy egész osztálya. Bizonyos esetekben a veleszületett szív- és archibák dominálnak, mint például a 22q11.2 deléció esetében. Más esetekben a pszichomotoros fejlődés súlyos késése, epilepszia, izomhypotonia, táplálkozási zavarok, valamint vese-, csontváz- vagy nemi rendellenességek kerülnek előtérbe. [2]

A fő diagnosztikai nehézséget az jelenti, hogy számos deléciós szindróma klinikailag átfedésben van. Számos különböző állapot mutathat azonos jellemzőket: veleszületett szívhiba, szájpadhasadék, hipotónia, epilepszia, autisztikus jellemzők, fejlődési elmaradottság és arcideg-diszmorfia. Ezért a modern diagnosztika nemcsak a klinikai benyomásokra, hanem a fenotípusos elemzés és a genomikai tesztelés egymást követő kombinációjára támaszkodik. [3]

Különösen fontos megérteni, hogy a klinikai kép nem mindig „klasszikus”. Egyes deléciók, például az 1q21.1 vagy a 17q12 régióban, igen változatos expressziót mutatnak: az egyik betegnél a rendellenességek súlyosak, a másiknál a jelek enyhék, és néha a fenotípus teljesen nem specifikus. Ezért a világos, „tankönyvi” szindrómás arc hiánya nem zárja ki a kromoszómális deléciót. [4]

A diagnosztika modern célja nem egyszerűen egy szindróma megnevezése, hanem öt gyakorlati kérdés megválaszolása: a betegnél klinikailag jelentős deléció van-e? Melyik specifikus kromoszóma-régió veszett el? Ez magyarázza-e a fenotípust? Az átrendeződés de novo vagy öröklődik? Hogyan befolyásolja ez a kezelést, a prognózist, a nyomon követést és a családban a kiújulás kockázatát? Ez a megközelítés különbözteti meg a modern klinikai genetikát a régebbi leíró modellektől. [5]

Mik azok a deléciós szindrómák és hogyan alakulnak ki?

Biológiai szempontból a deléció a kromoszómális anyag egy szakaszának elvesztése. A kromoszómális microarray analízis ezeket a változásokat kópiaszám-variánsokként azonosítja, azaz a körülbelül 1 kilobázistól több megabázisig terjedő méretű genomiális régiók elvesztését vagy növekedését. Ez azt jelenti, hogy egy deléció egyetlen gén egy részét vagy egyszerre több tucat gént is érinthet. [6]

Minél nagyobb a deléciós szegmens és minél több az embrionális fejlődés és a szervműködés szempontjából fontos gént tartalmaz, annál nagyobb a valószínűsége a kifejezett szindrómás fenotípusnak. Ez a szabály azonban nem abszolút. Néha egy kis, de „rosszul” elhelyezkedő deléció súlyos állapotot okoz, míg más esetekben egy nagyobb veszteség viszonylag enyhe klinikai képet eredményez a géntartalom és a dózisérzékenységi mechanizmusok közötti különbségek miatt. [7]

Néhány deléciós szindróma a genom sérülékeny régióiban ismétlődő átrendeződésként alakul ki. Klasszikus példa erre a 22q11.2 deléció, amelyben a legtöbb beteg körülbelül 2,54 megabázisnyi ismétlődő heterozigóta deléciót mutat. Ez magyarázza, hogy miért fordulnak elő egyes mikrodeléciós szindrómák viszonylag gyakoribbak, mint mások, és miért van meglehetősen felismerhető klinikai spektrumuk. [8]

A legtöbb deléciós szindróma de novo alakul ki, ami azt jelenti, hogy nem öröklődik a szülőtől. Ez a szabály azonban nem általános. Például a Wolf-Hirschhorn-szindrómában az esetek jelentős része de novo alakul ki, de egyes betegek a kiegyensúlyozatlan átrendeződést egy kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkező szülőtől öröklik. Az 1p36 deléciós szindrómában a fenotípusosan egészséges szülőtől – a kiegyensúlyozott átrendeződés hordozójától – való öröklődést is leírták. [9]

Ezért a deléció kimutatása egy gyermekben nem jelenti a családi diagnózis teljességét. A kromoszóma-veszteség megerősítése után gyakran szükség van a szülők vizsgálatára, mivel a de novo eredet vagy a szülői átrendeződés kérdésére adott válasz meghatározza a későbbi terhesség kiújulásának kockázatát, a prenatális diagnosztika stratégiáját és más rokonok vizsgálatának szükségességét. [10]

1. táblázat. A deléciós szindrómák mögött meghúzódó fő mechanizmusok

Mechanizmus	Mi történik?	Gyakorlati jelentőség
Terminál törlése	Egy kromoszóma végén lévő régió elvesztése	Gyakran kifejezett fenotípussal társul, és kiegyensúlyozatlan transzlokációval is összefüggésben állhat.
Közbeiktatott törlés	Egy kromoszómán belüli régió elvesztése	Gyakran molekuláris módszert igényel a kimutatáshoz
Ismétlődő mikrodeléció	Veszteség egy "instabil" genomiális régióban	Gyakran felismerhető szindrómát képez
Gyűrűkromoszóma	A kromoszóma eltörik és gyűrűvé zárul, elveszítve a végszegmenseit	Komplex fenotípusok és mozaicizmus is lehetséges
Kiegyensúlyozatlan transzlokáció	A gyermek az egyik szegmensből többletet, a másikból pedig veszteséget kap.	Szülői jóváhagyást igényel.

Ez a táblázat a klinikai logikát tükrözi: az orvosnak nemcsak a hely elvesztését kell megerősítenie, hanem a rekonstrukció típusát is meg kell értenie, mivel a család prognózisa és a további vizsgálatok megválasztása ettől függ. [11]

Mikor gyanakodhatunk deléciós szindrómára?

A leggyakoribb klinikai helyzet a fejlődési késés, az izomhipotónia, a diszmorf arcvonások és a veleszületett rendellenességek kombinációjával jelentkező gyermek. Minél több szerv érintett egyszerre, annál nagyobb a kromoszóma- vagy genomiális rendellenesség valószínűsége. Különösen aggasztó a neurológiai, szív-, vese- és kraniofacialis rendellenességek kombinációja. [12]

Újszülötteknél fontos vészjelzések lehetnek a többszörös veleszületett rendellenességek, a táplálási nehézségek, a súlyos hipotónia, a késleltetett szülés utáni súlygyarapodás, a szájpadhasadék, a veleszületett szívhibák, a szokatlan sírás, a görcsrohamok, a kisfejűség, vagy éppen ellenkezőleg, az aránytalan arc- és végtagvonások. Az ilyen gyermekeknél a várakozás helyett korai genetikai vizsgálatra van szükség. [13]

Csecsemőknél és kisgyermekeknél a következők utalhatnak delécióra: pszichomotoros és különösen beszédfejlődési késések, autista vonások, epilepszia, alvászavarok, szokatlan viselkedés, nyelési nehézség (dysphagia), kancsalság (strabismus), halláskárosodás, tartós izomhypotonia és több kisebb fejlődési rendellenesség. Számos mikrodeléciós állapot esetén a fejlődési károsodás, és nem a belső szervi rendellenességek indítják el először a genetikai keresést. [14]

Bizonyos fenotípusos kombinációknak különös aggodalomra kell okot adniuk. A szívfejlődési rendellenességek, a szájpadhasadék, az immunrendszeri rendellenességek és a hipokalcémia 22q11.2 delécióra utalnak. A vese- és húgyúti rendellenességek neurofejlődési késésekkel vagy cukorbetegséggel kombinálva 17q12 delécióra utalnak. A csecsemőknél tapasztalt szokatlanul magas hangú, „macskaszerű” sírás az 5. kromoszóma rövid karjának deléciójára utal. A súlyos növekedési retardáció, a görcsrohamok és a jellegzetes arcvonások Wolf-Hirschhorn-szindrómára utalnak. [15]

Fontos megjegyezni a probléma másik oldalát is. Egyes deléciós betegeknél nem jelentkezik kifejezett szindrómás fenotípus, hanem tanulási nehézségeket, autisztikus vonásokat, epilepsziát vagy enyhe diszmorfizmust mutatnak. Ezért a „tipikus arc” hiányát nem szabad érvként felhasználni a genomikai tesztelés ellen, ha fejlődési késés és veleszületett rendellenességek kombinációja áll fenn. [16]

2. táblázat. Klinikai tünetek, amelyek különösen fontossá teszik a deléciós szindróma kizárását

Klinikai helyzet	Miért riasztó ez?
Többszörös veleszületett rendellenességek	Gyakran több fejlődési gén elvesztését tükrözi
Késleltetett pszichomotoros fejlődés diszmorfizmussal	Tipikus helyzet a mikrodeléciók esetén
Veleszületett szívhiba és szájpadhasadék	Klasszikus kombináció számos szindróma, különösen a 22q11.2 esetében
Görcsrohamok, hipotónia és növekedési retardáció	Néhány súlyos deléciós állapot jellemzője
A vesék és a húgyutak anomáliái	Fontos szindrómás marker, beleértve a 17q12-t is
Szokatlanul magas hangú sírás újszülöttnél	Az 5-ös kromoszóma rövid karjának deléciójának tipikus korai jele
Családi vetélések vagy születési rendellenességekkel küzdő gyermek előfordulása	Kiegyensúlyozott transzlokáció hordozójának lehetősége a családban

Ezek az mérföldkövek nem állítanak fel diagnózist, de segítenek megérteni, hogy mikor kell a genetikai vizsgálatot korán és széles körben elvégezni, ahelyett, hogy iskoláskorig halasztanánk.[17]

Szülés utáni diagnosztika: modern

A szülés utáni diagnózis nem a vizsgálattal, hanem a klinikai vizsgálattal kezdődik. Részletes családi kórtörténet, terhességi adatok, szűrővizsgálatok és ultrahangvizsgálatok eredményei, valamint információk szükségesek a vetélésekről, halvaszületésekről, veleszületett rendellenességekről, értelmi fogyatékosságokról, autizmusról, epilepsziáról és a kedvezőtlen kimenetelű ismétlődő terhességekről. Ez az adatgyűjtés segít előre megérteni a de novo deléció, a szülői átrendeződés vagy egy alternatív betegségmechanizmus valószínűségét. [18]

A következő lépés a fenotipizálás. Az orvos értékeli a magasságot, súlyt, fejkerületet, testarányokat, arcot, füleket, szemeket, orrot, szájpadlást, kezeket, lábakat, bőrt, neurológiai állapotot, veleszületett szívhibák, vesehibák, csontvázrendszeri rendellenességek, nemi szervek rendellenességeinek jelenlétét és viselkedési jellemzőket. A modern genetika továbbra is a klinikai leírásra támaszkodik, mivel a fenotípus határozza meg, hogy egy széleskörű, „agnosztikus” teszt elegendő-e, vagy ésszerű-e azt azonnal célzott vizsgálatokkal kiegészíteni. [19]

Ha a szindrómát a klinikai tünetek alapján nem lehet megbízhatóan diagnosztizálni, akkor a kromoszóma-microarray analízis ajánlott első vonalbeli tesztként veleszületett rendellenességekkel, fejlődési késéssel, értelmi fogyatékossággal és számos egyéb neurofejlődési rendellenességgel küzdő gyermekeknél. Ezt az álláspontot számos klinikai irányelv alátámasztja, és a kromoszóma-veszteségek és -duplikációk posztnatális diagnosztizálásának de facto standardjává vált. [20]

Ha a klinikai kép egy adott mikrodelécióra erősen jellemző, célzott megerősítő módszerek, például fluoreszcens in situ hibridizáció, kvantitatív kópiaszám-vizsgálatok vagy más célzott tesztek alkalmazhatók. A gyakorlatban azonban a kromoszómális mikroarray-elemzés általában előnyösebb egy nem specifikus szindrómás fenotípusú gyermek esetében, mivel egyidejűleg elemzi a teljes genomot veszteségek és duplikációk szempontjából. [21]

Ha a microarray analízis nem mutat klinikailag szignifikáns átrendeződést, és a szindrómás kép továbbra is fennáll, a következő lépés az exom vagy genom szekvenálás. Az Amerikai Orvosi Genetikai és Genomikai Kollégium azt javasolja, hogy az ilyen teszteket első vagy második vonalbeli vizsgálatként fontolják meg veleszületett rendellenességekkel, fejlődési késésekkel és értelmi fogyatékossággal élő gyermekeknél, mivel magasabb diagnosztikai hozamot biztosítanak, mint a standard „hosszú távú kizárásos” szekvenálás. [22]

A hagyományos kariotípus-vizsgálat nem tűnt el teljesen a gyakorlatból, de szerepe korlátozottabbá vált. Hasznos nagy átrendeződések, gyűrűs kromoszómák, kiegyensúlyozott transzlokációk, inverziók és bizonyos mozaicizmusformák keresésére, amelyeket a microarray analízis nem feltétlenül mutat ki vagy jellemez teljes mértékben. Ezért a modern diagnosztika nem a módszerek közötti küzdelem, hanem a módszerek hozzáértő kombinációja egy adott klinikai feladathoz. [23]

3. táblázat. A deléciós szindrómák posztnatális diagnosztikájának főbb módszerei

Módszer	Mit árul el a legjobban?	Erősségek	Korlátozások
Hagyományos kariotípus-meghatározás	Nagy átrendeződések, gyűrűs kromoszómák, kiegyensúlyozott transzlokációk	Látja a kromoszómák felépítését	A mikrodeléciók gyenge kimutatása
Fluoreszcens hibridizációs módszer	Gyanított törlés	Gyorsan megerősíti a célhipotézist	Nem alkalmas tág keresésre
Kromoszómális mikroarray analízis	Genomszintű deléciók és duplikációk	Első átfogó teszt a szindrómás fenotípusra	Nem azonosítja az összes kiegyensúlyozott szerkezetátalakítást, és nem látja a specifikus változatokat.
Exom szekvenálás	Monogén okok és néhány kópiaszám-variáns	Magas diagnosztikai potenciál negatív microarray analízis után, vagy ha indokolt, korai szakaszban	Nem helyettesíti teljesen a citogenetikát
Genom szekvenálás	Szélesebb körű keresés, beleértve néhány összetett átépítést is	Ígéretesnek tekinthető komplex vagy negatív korábbi tesztek esetén	Drágább és nehezebben értelmezhető
Szülői kutatás	A törlés eredete	Meghatározza a kiújulás kockázatát	Nem helyettesíti a gyermek vizsgálatát

Ez a táblázat a fő elvet mutatja: a módszert nem „megszokásból” választják, hanem aszerint, hogy egy adott esetben milyen típusú genetikai hibát kell megerősíteni vagy kizárni. [24]

Prenatális diagnózis

A deléciós szindrómák prenatális diagnózisa jelenleg két elven alapul. Először is, ha ultrahanggal strukturális rendellenességet észlelnek a magzatban, akkor diagnosztikai stratégiára van szükség, nem csak szűrővizsgálatra. Másodszor, ilyen helyzetekben a kromoszómális mikroarray-elemzést tekintik az előnyben részesített módszernek, mivel képes kimutatni a szubmikroszkópos veszteségeket és duplikációkat, amelyek a hagyományos kariotípus-vizsgálattal nem hozzáférhetők. [25]

Az Anya-Magazati Orvostudományi Társaság (Society of Maternal-Fetal Medicine) a kromoszómális mikroarray analízis felajánlását javasolja, ha magzati szerkezeti rendellenességek vagy halvaszületés miatt genetikai vizsgálatot végeznek, és ilyen esetekben ez a módszer helyettesítheti a standard magzati kariotípus vizsgálatot. Az Amerikai Szülészeti és Nőgyógyászati Kollégium (American College of Obstetricians and Gynecologists) szintén javasolja a prenatális mikroarray analízist, ha a magzat egy vagy több súlyos szerkezeti rendellenességgel rendelkezik.[26]

Fontos világosan elmagyarázni a családoknak, hogy a magzati DNS nem invazív prenatális vizsgálata egy szűrővizsgálat. Nem erősíti meg a mikrodeléciós szindróma diagnózisát. Továbbá a jelenlegi irányelvek nem támogatják a rutinszerű populációs szűrést semmilyen mikrodeléciós állapot esetén. Még a 22q11.2 esetében sem helyettesíti ez a stratégia az invazív vizsgálatot, ha végleges válaszra van szükség. [27]

A megerősítő diagnózist chorionboholy mintavétellel vagy amniocentézissel nyert anyag felhasználásával végzik, kötelező prenatális és utólagos genetikai tanácsadással. Ez nemcsak a teszt technikai vonatkozásaiból adódik, hanem abból is, hogy a prenatális diagnózis során bizonytalan klinikai jelentőségű variáns vagy változó expressziójú átrendeződés is kimutatható, ami azt jelenti, hogy a családnak előzetesen meg kell értenie az értelmezés korlátait. [28]

A microarray-analízis előnyeit a prenatális orvoslásban nagyszabású tanulmányok is megerősítették. A New England Journal of Medicine című folyóiratban megjelent mérföldkőnek számító tanulmányban a normál kariotípussal végzett microarray-analízis klinikailag jelentős deléciókat vagy duplikációkat azonosított a szerkezeti rendellenességgel rendelkező magzatok további 6,0%-ánál. Ez magyarázza, hogy miért nem tekinthető ma már elegendőnek a kariotípusra való kizárólagos támaszkodás a magas kockázatú csoportokban. [29]

Ha egy magzatnak több rendellenessége van, és a microarray-elemzés nem mutatott ki magyarázó átrendeződést, akkor egyre inkább a prenatális szekvenálás a következő lépés. A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy egy nem diagnosztikai microarray-elemzés után a szekvenálás további diagnosztikai eredményeket adhat, különösen gondos esetkiválasztással és az ultrahangkép jó fenotípusos leírásával. [30]

4. táblázat. Melyik módszert részesítik előnyben a prenatális diagnosztikában?

Helyzet	Előnyben részesített megközelítés
A magzat szerkezeti rendellenességeinek vizsgálata ultrahanggal	Invazív diagnosztika kromoszómális microarray analízissel
Egy adott családi átszervezés gyanúja	Célzott vizsgálat, szükség esetén kariotípus-vizsgálattal kiegészítve
Szűrés azonosított hibák nélkül	A jelzett szűrővizsgálati módszerek, de nem a mikrodeléció megerősítéseként
Negatív microarray analízis többszörös rendellenességekkel	Vegye figyelembe az exom vagy a genom szekvenálását
Meghatározatlan értékű változat azonosítása	Genetikai tanácsadás, néha szülői tesztelés és újraértelmezés

A táblázat a lényeget hangsúlyozza: ha terhesség alatt deléciós szindróma gyanúja merül fel, az orvos feladata nem csupán az, hogy „elvégezzen egy vizsgálatot”, hanem hogy olyan vizsgálatot válasszon, amely valóban megválaszolja a klinikai kérdést. [31]

Az eredmények értelmezése

A kópiaszám-variánsok modern értelmezése egy 5-szintű rendszeren alapul. A laboratórium a kimutatott átrendeződést patogénnek, valószínűleg patogénnek, bizonytalan klinikai jelentőségűnek, valószínűleg jóindulatúnak vagy jóindulatúnak minősíti. Ezt a megközelítést az Amerikai Orvosi Genetikai és Genomikai Kollégium és a Klinikai Genomikai Erőforrás közös irányelvei szabványosították. [32]

A deléció mérete fontos, de nem határozza meg a végső értelmezést. Sokkal fontosabbak a deléciós szegmensben található gének, hogy kimutattak-e dózisérzékenységet, hogy leírtak-e ilyen régiót hasonló fenotípusú betegeknél, hogy előfordul-e egészséges egyéneknél, és hogy a lelet megegyezik-e egy adott gyermek vagy magzat klinikai képével. [33]

A modern laboratóriumi genetika egyik kulcsfontosságú alapelve, hogy az átrendeződési osztályozást gondosan el kell választani a beteg aktuális klinikai kontextusától. Egy adott kópiaszám-variánst objektív bizonyítékbázis alapján kell értékelni, és csak ezután szabad megvitatni az adott egyén fenotípusának magyarázatában való hatékonyságát. Ez csökkenti az önkényes és instabil értelmezés kockázatát. [34]

Ha bizonytalan klinikai jelentőségű variánst észlelnek, az nem jelent sem normalitásérzetet, sem megerősített diagnózist. Ilyen helyzetben elengedhetetlen a szülők vizsgálata, a fenotípus tisztázása, az új adatbázisokkal és szakirodalommal való összehasonlítás, valamint a prenatális diagnózis során különösen körültekintő családi tanácsadás. Az ilyen eredményeket nem szabad leegyszerűsítően értelmezni. [35]

Egy normál kromoszómális microarray analízis eredményét sem lehet eléggé becsülni. Nem zárja ki a monogén betegségeket, a pontvariánsokat, bizonyos mozaicizmusokat, bizonyos kiegyensúlyozott átrendeződéseket és a genomiális rendellenességek néhány komplex mechanizmusát. Ezért a negatív eredményt fontos diagnosztikai lépésnek kell tekinteni, de nem a betegség genetikai eredetének univerzális, végleges tagadásának. [36]

Még ha exom- vagy genomszekvenálást is végeznek, és az nem diagnosztikai célú marad, a helyzet nem zárul le örökre. Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia megjegyzi, hogy ha az ilyen vizsgálatok eredményei negatívak, az újbóli értelmezés 1-2 év elteltével hasznos lehet, különösen akkor, ha új klinikai jellemzők jelentek meg, vagy a génekkel és szindrómákkal kapcsolatos ismeretek frissültek. [37]

5. táblázat. A kópiaszám-variánsok értelmezési kategóriái

Kategória	Mit jelent ez a gyakorlatban?
Kórokozó	Meggyőző bizonyítékok vannak arra, hogy a peresztrojka betegségeket okoz
Valószínűleg kórokozó	Sok bizonyíték van rá, de még nem abszolút.
Bizonytalan klinikai jelentőségű változat	Még nincs elég adat a magabiztos értelmezéshez.
Valószínűleg jóindulatú	Valószínűleg nem kapcsolódik a betegséghez
Jóindulatú	Klinikailag jelentéktelen variánsként ismert

Ezek a kategóriák nem a formaságok miatt szükségesek, hanem a családdal való megfelelő kommunikáció és a további lépések – további vizsgálatok, szülők tesztelése, dinamikus újraértékelés és genetikai tanácsadás – megválasztása érdekében. [38]

A legismertebb deléciós szindrómák és diagnosztikai jellemzőik

A 22q11.2 deléciója az egyik legismertebb és klinikailag legjelentősebb mikrodeléciós szindróma. A diagnózist a 22q11.2 régióban található heterozigóta deléció azonosítása igazolja kromoszómális microarray-analízissel vagy más genomikai módszerekkel. Klinikailag ezt a szindrómát veleszületett szívhibák, szájpadhasadék, immunológiai rendellenességek, hipokalcémia, arcvonások, tanulási nehézségek és viselkedési zavarok esetén kell figyelembe venni. [39]

Az 1p36 deléciós szindróma a súlyos fejlődési rendellenességek egyik jelentős oka gyermekeknél. Jellemzői a súlyos értelmi fogyatékosság, beszédproblémák, epilepszia, hipotónia, nyelési nehézség, arcvonások, valamint az agy, a szív, a gyomor-bél traktus, a vesék és a nemi szervek esetleges rendellenességei. Egyes családokban az átrendeződés az egyik szülő kiegyensúlyozott transzlokációjával járhat, ezért a családi vizsgálatok elengedhetetlenek. [40]

Az 5-ös kromoszóma rövid karú deléciós szindrómáját, más néven „cri du chat” szindrómát, elsősorban azoknál az újszülötteknél kell gyanakodni, akiknél magas hangú, jellegzetes sírás, hipotónia, mikrokefália és az azt követő fejlődési késés jelentkezik. Összefüggést írtak le a deléció mérete és az értelmi és fejlődési fogyatékosságok súlyossága között ennél az állapotnál, így a deléció pontos méretének meghatározása nemcsak diagnosztikai, hanem prognosztikai értékkel is bír. [41]

A Wolf-Hirschhorn-szindróma a 4-es kromoszóma rövid karjának disztális szakaszának deléciójával társul. Főbb jellemzői közé tartozik a súlyos növekedési és fejlődési késés, görcsrohamok, izomhypotonia, jellegzetes arcvonások, csontváz-, szív- és urogenitális rendellenességek, ajak- vagy szájpadhasadék, valamint táplálkozási nehézségek. Az esetek többsége de novo, de egyes betegek a kiegyensúlyozatlan átrendeződést egy kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkező szülőtől öröklik. [42]

A 17q12 deléció különösen klinikailag jelentős, mivel a fejlődési károsodást zsigeri rendellenességekkel kombinálja. Tipikusan vese- és húgyúti rendellenességekkel, neurofejlődési rendellenességekkel, és egyes betegeknél cukorbetegséggel és más szisztémás manifesztációkkal társul. Ez a szindróma gyakran aluldiagnosztizálva marad, ha a klinikus kizárólag a vesékre vagy a neurofejlődési jellemzőkre koncentrál, ahelyett, hogy a fenotípust egységes genetikai képbe integrálná. [43]

6. táblázat. Gyakran tárgyalt deléciós szindrómák és főbb jellemzőik

Szindróma	Kromoszómális régió	Ami különösen segít a gyanúban
22q11.2 deléció	22q11.2	Szívhibák, szájpadhasadék, immunrendszeri rendellenességek, hipokalcémia
1p36 deléció	1p36	Súlyos fejlődési késés, epilepszia, hipotónia, dysphagia, arcvonások
Cri du chat szindróma	az 5-ös kromoszóma rövid karja	Jellemző magas hangú sírás, mikrokefália, hipotónia, fejlődési késés
Wolf-Hirschhorn-szindróma	4p16.3	Növekedési retardáció, rohamok, jellegzetes arcvonások, veleszületett rendellenességek
17q12 deléció	17q12	Veseelégtelenség, neurofejlődési rendellenességek, néha cukorbetegség
Törlés 16p11.2	16p11.2	A beszéd, a koordináció, a viselkedés és a fejlődés zavarai nagy változékonysággal jelentkeznek.

A táblázat hasznos útmutatóként szolgál a kezdeti klinikai gondolkodáshoz, de mindezen állapotok végleges diagnózisához laboratóriumi megerősítés szükséges.[44]

Differenciáldiagnózis és tipikus hibák

Az első gyakori hiba, hogy a diagnózis felállításakor kizárólag a kariotípusra hagyatkoznak. Számos mikrodeléciós szindrómát, beleértve a 22q11.2, 15q13.3, 16p11.2 és 17q12 mikrodeléciós szindrómákat, nem mutatnak ki rutin G-festéses kromoszóma-analízissel. Ezért az a megfogalmazás, hogy „ha a kariotípus normális, akkor nincs kromoszóma-szindróma”, ma már elavultnak tekinthető, és a diagnózis fel nem vételéhez vezethet. [45]

A második hiba az, hogy a prenatális szűrés eredményét végleges diagnózisként fogadják el. Még egy nagyon érzékeny, nem invazív teszt sem helyettesítheti az invazív anyagon végzett megerősítő vizsgálatot, ha mikrodeléciós állapotokról vagy szerkezeti rendellenességgel rendelkező magzatról van szó. Ilyen helyzetekben diagnosztikai szintű módszerekre van szükség. [46]

A harmadik hiba az, hogy figyelmen kívül hagyjuk azokat az állapotokat, amelyek klinikailag utánozzák a deléciós szindrómákat, de más a mechanizmusuk. Ezek közé tartozhatnak a monogénes betegségek, a metilációs rendellenességek, a veleszületett fertőzések, a teratogén hatások és néhány öröklött anyagcsere-betegség. Például a Prader-Willi és az Angelman szindrómák célzott metilációs elemzést igényelnek, nem csak a deléció keresését. [47]

A negyedik hiba a szülők tesztelésének elmulasztása, miután klinikailag jelentős deléciót észlelnek a gyermeknél. A családi tesztelés azonban lehetővé teszi számunkra, hogy megkülönböztessük a de novo esetet attól a helyzettől, amikor az egyik szülő kiegyensúlyozott transzlokációt vagy ugyanazt az átrendeződést hordozza enyhe fenotípussal. Ez kulcsfontosságú a család genetikai tanácsadása szempontjából. [48]

Az ötödik hiba az a feltételezés, hogy egy negatív microarray-elemzés „lezárja” a genetikát. Ha a fenotípus meggyőzően örökletes rendellenességre utal, a negatív eredménynek az exom- vagy genomszekvenálás megvitatását kell eredményeznie, és bizonyos esetekben egy idő után újraértelmezést. A genomikus szindrómák modern diagnosztikája egy folyamat, nem pedig egyszeri teszt. [49]

7. táblázat. Gyakori diagnosztikai hibák

Hiba	Miért helytelen ez	Mi a helyes út?
Korlátozd magad a kariotípusra	A mikrodeléciók gyakran nem láthatók.	Kezdje a kromoszómális microarray elemzéssel a szindrómás fenotípus kimutatására
Csak a nem invazív prenatális tesztekre bízza magát	Ez egy szűrés, nem megerősítés.	Invazív diagnosztikával megerősítve
Ne teszteld a szülőket	Lehetetlen felmérni a peresztrojka eredetét és az ismétlődés kockázatát	Végezzen családi vizsgálatot a jelzett módon
Tekintsünk egy negatív microarray analízist véglegesnek	Ez nem zárja ki az összes genetikai mechanizmust.	Szükség esetén folytassa a szekvenálást
Bizonytalan jelentésű változat diagnózisként való értelmezése	Lehet, hogy nincs elegendő adat	A fenotípus tisztázása, a szülők ellenőrzése, majd az eredmények későbbi áttekintése

Az ilyen hibák nem egy „rossz laboratórium” miatt fordulnak elő, hanem gyakrabban a helytelen módszerválasztás vagy az eredmény leegyszerűsített értelmezése miatt. [50]

Mit kell tenni a diagnózis megerősítése után

A deléciós szindróma megerősítése után a diagnózis nem ér véget. Ehelyett megkezdődik a szindrómavezérelt megfigyelés szakasza. A specifikus deléciótól függően echokardiográfia, vese ultrahang, hallás-, látás-, immunstátusz- és kalciumszint-mérés, neurológiai monitorozás, korai rehabilitáció, valamint speciális táplálási és fejlesztési gondozás lehet szükséges. [51]

A pontos genetikai diagnózis nem csupán a szindróma elnevezéséért fontos. Lehetővé teszi a lehetséges szövődmények előrejelzését, a szövődmények szűrőprogramjainak kiválasztását, a korai beavatkozás megkezdését, az állapot okának magyarázatát a családnak, és az évekig tartó orvosi látogatások elkerülését végleges válasz nélkül. Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia hangsúlyozza, hogy a genetikai ok korai azonosítása közvetlen következményekkel jár a prognózis, a monitorozás, a reprodukciós tanácsadás és az ellátásmenedzsment szempontjából. [52]

A következő kötelező lépés az orvosi genetikai tanácsadás a család számára. Itt megvitatják a deléció eredetét, a kiújulás kockázatát, a lehetséges prenatális diagnosztikai lehetőségeket a jövőbeli terhességek esetén, és szükség esetén a preimplantációs megközelítéseket. Azoknál a családoknál, ahol az egyik szülőnél kiegyensúlyozott átrendeződést diagnosztizáltak, ez a szakasz különösen fontos. [53]

Ha a diagnózis nem teljesen felállított, de továbbra is nagy a genetikai szindróma klinikai valószínűsége, a megfigyelés és a genetikai vizsgálatok folytatódnak. Ahogy a gyermek növekszik, a fenotípus specifikusabbá válhat, és az adatbázisok frissítése, valamint az eredmények újraértelmezése gyakran lehetővé teszi a diagnózis későbbi felállítását, még akkor is, ha a kezdeti vizsgálat negatív volt. [54]

Végül fontos elmagyarázni a családoknak, hogy a különböző deléciós szindrómák prognózisa nagyon eltérő. Némelyiket súlyos többszörös rendellenességek és jelentős korai orvosi teher kíséri, míg mások elsősorban fejlődési és viselkedési nehézségeket foglalnak magukban, viszonylag stabil fizikai állapot mellett. Ezért egy magas színvonalú diagnosztikai cikknek nem szabad a „kromoszómális szindróma” általános kifejezéssel ijesztgetnie, hanem inkább segítenie kell a homályos félelemtől a pontos, lépésről lépésre kidolgozott és bizonyítékokon alapuló diagnózis felé való elmozdulásban. [55]

GYIK

Kizárható-e a deléciós szindróma, ha a kariotípus normális?
Nem. Sok klinikailag jelentős mikrodeléciót nem mutatnak ki a rutin kariotípus-vizsgálattal, és kromoszómális mikroarray-elemzést vagy más molekuláris módszert igényelnek. [56]

A kromoszómális microarray analízis a legjobb első teszt többszörös születési rendellenességgel és fejlődési késéssel küzdő gyermekek esetében?
Sok esetben igen. Első vonalbeli tesztnek tekintik veleszületett rendellenességek, fejlődési késések és értelmi fogyatékosságok esetén, kivéve, ha egy specifikusabb klinikai diagnózis nyilvánvaló. [57]

Elegendő egy non-invazív prenatális teszt a mikrodeléciós szindróma megerősítésére magzatnál?
Nem. Ez egy szűrővizsgálat. A megerősítéshez invazív diagnosztikai vizsgálat szükséges, leggyakrabban kromoszómális microarray analízissel. [58]

Mindig de novo keletkezik egy deléció?
Nem. Sok deléció valóban de novo keletkezik, de egyes esetek egy kiegyensúlyozatlan transzlokációval rendelkező szülőtől származó kiegyensúlyozatlan átrendeződés öröklődésének köszönhetők. Ezért gyakran szükséges a szülők vizsgálata. [59]

Lehetséges-e egy specifikus deléciós szindróma pontos azonosítása pusztán a megjelenés alapján?
Előfordul, hogy egy szindróma már nagyon korán gyanítható, de a végleges diagnózist csak laboratóriumi megerősítés után állítják fel. Sok deléciónak változó és nem specifikus fenotípusa van. [60]

Mi a teendő, ha a microarray analízis normális, de a klinikai kép továbbra is aggasztó?
A következő lépés általában az exom vagy a genom szekvenálás, és ha az eredmény negatív, 1-2 év múlva újbóli értelmezésre lehet szükség, ahogy új adatok gyűlnek fel. [61]

Mit jelent a bizonytalan klinikai jelentőségű variáns?
Azt jelenti, hogy nincs elegendő adat ahhoz, hogy az átrendeződést magabiztosan patogénnek vagy jóindulatúnak minősítsük. Ilyen helyzetben klinikai összehasonlításra, gyakran a szülők vizsgálatára, majd az eredmények újraértékelésére van szükség. [62]

Miért írnak elő szív-, vese- és hallásvizsgálatokat, valamint egyéb vizsgálatokat egy szindróma megerősítése után? Azért,
mert a deléciós szindrómák gyakran több szervet és rendszert érintenek egyszerre, és a kapcsolódó rendellenességek időben történő felismerése megváltoztatja a monitorozási és kezelési stratégiákat. [63]