^

Egészség

Demencia Alzheimer -kórban: kezelés

, Orvosi szerkesztő
Utolsó ellenőrzés: 19.10.2021
Fact-checked
х

Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.

Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.

Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.

Jelenleg az FDA jóváhagyta a használatát az enyhe és mérsékelt Alzheimer négy acetilkolin-észteráz inhibitorok - a tacrine, a donepezil, rivasztigmin és galantamin, súlyos demenciában - NMDA-antagonista memantin glutamát receptor altípushoz.

trusted-source[1], [2], [3], [4]

Takraw

A takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin) volt az első kolinészteráz inhibitor, amelyet Alzheimer-kórban való alkalmazásra engedélyeztek. Ez központi hatású, nem versengő reverzibilis acetilkolinészteráz-inhibitor. Bár a hatóanyagot 1945-ben szintetizálták, az acetilkolinészteráz gátló képességét csak 1953-ban észlelték. A Tacrine bizonyos betegeknél az Alzheimer-kórban lassítja a tünetek növekedését, de a terápiás dózis eléréséhez több hónapos titrálás szükséges. A használata tacrine az Alzheimer-kórban korlátozza annak szükségességét, hogy megkapja naponta négyszer és gyakori gyógyszer szintjének ellenőrzése és a kockázat a májkárosító hatás és a mellékhatások a gyomor-bél traktusban.

Farmakokinetikája

A Tacrine jól felszívódik a bélben, de biológiai hasznosíthatósága 30-40% -kal csökkenhet, ha ételt fogyasztanak. A gyógyszer koncentrációja a plazmában 1-2 órával a bevétel után érte el a csúcsot. Az állandó koncentráció a szabályos bevitel kezdete után 24-36 órával érhető el. A tacrin eloszlási mennyisége 300 l / kg, a felezési idő 2 és 3 óra között van. A gyógyszert a CYP1A2 HCYP2D6 izoenzimek májban metabolizálják. Hidroxilezést és konjugációt eredményez 1-hidroxi-tacrin képződésével. Mivel csak nagyon kis mennyisége takrin van kiválasztva a vesékben, a csökkent vesefunkciójú betegeknél nem szükséges a dózis korrekciója.

Farmakodinámia

A takrin farmakológiai hatására alapozva feltételezhető, hogy terápiás hatása az acetilkolin koncentrációjának növekedéséhez kapcsolódik az agyban. A plazma koncentrációjának és a belsőleg bevitt dózis aránya nemlineáris. A tacrin koncentrációja a plazmában nőknél kétszer olyan magas, mint a férfiaké, valószínűleg a CYP1A2 alacsonyabb aktivitása miatt. Mivel a dohányfüst összetevői CYP1A2-t indukálnak, a dohányosok szérum takrin szintje egyharmaddal alacsonyabb, mint a nemdohányzóké. A Tacrine szabadsága független a korától.

Klinikai vizsgálatok

Felhívjuk a figyelmet a különböző klinikai vizsgálatok módszertani helytállóságának jelentős változékonyságára, amely értékeli a takrin hatását az Alzheimer-kórban. Így az első tanulmányok ígéretes eredményeket adtak, de nem kontrollálták őket. Az 1980-as években végzett későbbi vizsgálatok eredményei kétértelműek voltak, ami módszertani hibás számításokkal magyarázható, beleértve a nem megfelelő dózisok alkalmazását vagy a kezelés elégtelen időtartamát. És csak két, jól tervezett 12 és 30 hetes vizsgálatot követően, amelyek bizonyítják a takrin hatásosságát, a gyógyszer jóváhagyásra került.

A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák

Terápiás hatás elérése érdekében a takrin napi dózisa legalább 80 mg, és általában több mint 120 mg. Ebben az esetben a napi 120 mg-os dózis eléréséhez szükséges minimális titrálási idő legalább 12 hét. Ha vannak mellékhatások a gyomor-bél traktusban vagy a transzamináz aktivitásának növekedése, a titrálási idő növelhető. A takrin bevitelét abba kell hagyni, ha a máj transzamináz aktivitása 5-szeres mértékben meghaladja a normál felső szintjét. Azonban a hatóanyag beadása a transzaminázszint normalizálása után folytatható, mivel ebben az esetben egy kiindulási értéket meghaladó dózis jelentős számban érhető el, feltéve, hogy a titrálás lassabb. A klinikai vizsgálatok során nem volt halálos kimenetel a hepatitis miatt. A takrinát óvatosan kell alkalmazni a szívritmus és a peptikus fekélybetegség supraventricularis rendellenességeiben, mivel a hatóanyag elősegíti a paraszimpatikus aktivitást.

Mellékhatások

Leggyakrabban a tacrine a gyomor-bél traktus mellékhatásait okozza. Ezek közé tartozik a dyspepsia, émelygés, hányás, hasmenés, anorexia, hasi fájdalom. A gyógyszer szedése során rendszerint monitorozni kell a transzaminázok aktivitását a máj patológiájának időben történő kimutatására, de gyakran tünetmentes marad. Bár a takrinátot szedő betegeknél a mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebóval kezelt kontrollcsoportban tapasztalható gyakorisághoz, a vizsgálatból való kilépés sokkal gyakoribb volt a vizsgálatban résztvevő csoportban.

Kábítószer kölcsönhatások

A tokrillinnek a teofillinnel vagy a cimetidinnel történő kombinációjában mindkét gyógyszer szérumkoncentrációja megnövekedett, mivel a CYP1A2 enzim metabolizálódik. A takrin gátolja a butil-kolinészteráz aktivitását, olyan enzimet, amely biztosítja a szukcinilkolin lebomlását, ami meghosszabbítja az izomrelaxánsok hatását.

trusted-source[5]

Adagoló

A takrin csak gondos fizikai vizsgálat és a máj transzamináz aktivitásának meghatározása után írható fel. A kezelés naponta négyszer 10 mg-os dózisban kezdődik, majd 6 hetente 6 mg-os adaggal 10 mg-mal megemelkedik, hogy napi 4-szer 40 mg-os dózist érjen el. A titrálást a gyomor-bél traktus mellékhatásai, a megemelkedett transzamináz szintek vagy egyéb mellékhatások korlátozhatják. A gyógyszer toleranciája javítható, ha táplálékkal van bevéve, de a biológiai hozzáférhetőség 30-40% -kal csökken. A transzaminázszintek emelkedésével egy másik dózisnövelést nem végeznek, és néha dóziscsökkentésre van szükség. Ha a takrin felvétele több mint 4 hétig megszakad, akkor a kezelést naponta négyszer 10 mg-os dózisban folytatják.

trusted-source[6]

A máj megfigyelése és átrendezése

Ha a beteg jól tűri a recepción tacrine nélkül jelentős növekedést a máj transzamináz szint (a szint az alanin-aminotranszferáz (ALT) nem haladja meg a normál érték felső határának több mint 2-szer) javasolt meghatározni az ALT 1 2 hetente 16 hétig, majd 1 alkalommal havonta 2 hónapig, majd - egyszer 3 hónapon belül. Ha az ALT-szint 2-3-szor meghaladja a normál felső határértéket, akkor ajánlott hetente elvégezni ezt a vizsgálatot. Ha az ALT szintek felett a normálérték felső határának 3-5 alkalommal, szükség van, hogy csökkentse az adagot a takrin, napi 40 mg és heti figyelemmel kíséri a enzimek aktivitását. Amikor a normalizálódása ALT titrálási dózisa lehet folytatni, a transzamináz aktivitással kell meghatározni 1 2 hetente. Ha az ALT szintek meghaladta a normál érték felső határának 5-ször, akkor hagyja abba a gyógyszer szedését, és továbbra is figyelemmel kíséri a megjelenése lehetséges jeleit toxikus hepatitis. A fejlesztés a sárgaság (teljes bilirubin szint ezért általában nagyobb, mint 3 mg / dl) vagy túlérzékeny tünetek (például láz) kezelést kell takrin-ben teljesen megszűnt nélkül további regenerálási. A vizsgálatokban a hepatotoxicitás tacrine hatás 88% -ánál képes újra a gyógyszer szedését, és a 72% -ában elérte nagyobb dózis, mint az, ahol a gyógyszer megszűnt.

A takarin szedésének folytatásával a vérben lévő enzimek szintjét hetente meg kell határozni. A transzaminázok aktivitásának normalizálása után a takrin felvétele napi négyszer 10 mg dózisban megújul. 6 hét elteltével az adag növelhető, ha nincsenek komoly mellékhatások, és a transzamináz szintje nem haladja meg a háromszorosat és a normál felső határt. A transzaminázszint szintjének normalizálása után a kezelés újrakezdése akkor is megengedett, ha az ALT-szint 10-szeresig meghaladja a normál felső határértéket. Ha azonban az eozinofíliával vagy a granulomatózis hepatitistával manifesztálódó túlérzékenység a takrin, a gyógyszer újra beadása nem megengedett.

trusted-source[7], [8], [9], [10], [11], [12]

A takrin terápiás hatása

A Tacrine meghosszabbíthatja az Alzheimer-kórban szenvedő betegek várható élettartamát, és csökkentheti annak szükségességét, hogy a pácienst ellátási intézményekbe helyezzék. Két év megfigyelése 90% -a 663 betegek, akik részt vettek egy 30 hetes klinikai vizsgálat takrinkezelésének, azt mutatta, hogy azok, akik 80 mg takrinkezelésének napi halálozást vagy elhelyezés intézményi gondozásba alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, , aki a kábítószer - esélyhányados alacsonyabb dózisai mellett> 2,7. Bár a kontrollcsoport hiánya megnehezíti az eredmények általánosíthatóságát, a dózis hatásának függése ígéretesé teszi őket.

trusted-source[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Donenezil

A donepezil-hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoxi-2 [[1- (fenil-metil) -4-piperidin] -metil] -1 H-indén-1-monohidroklorid), vált a második acetilkolinészteráz inhibitort engedélyezett az Egyesült Államokban való használatra Alzheimer-kórban. Előnye tacrine a lehetőségét, hogy egyetlen adag naponta, nincs jelentős májkárosító hatás és annak szükségességét, hogy rendszeresen ellenőrzi a enzimek aktivitását a szérumban. Ezenkívül nincs szükség a dózis tartós titrálására, és a kezelést azonnal terápiás dózissal lehet elkezdeni. Az in vitro donepezil viszonylag szelektív módon blokkolja az acetilkolinészteráz enzimet és kevésbé hat a butil-kolinészterázra.

Farmakokinetikája

Adagolás esetén a donepezil biohasznosulása 100% -ot ér el, és az élelmiszerbevitel nem befolyásolja. A gyógyszer koncentrációja a plazmában a lenyelés után 3-4 órával eléri a csúcsot, stabil, 12 l / kg-os eloszlási térfogattal. A dononezil 96% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (75%) és savas a1-glikoproteinné (21%). A plazmában stabil értéket érünk el 15 nap múlva, a donepezil koncentráció 4-7-szeres növekedésével. A felezési idő 70 óra, a Donepezil a CYP3D4 és a CYP2D6 enzimek által metabolizálódik a májban, és glükuronizációnak van alávetve. Ennek eredményeképpen két aktív metabolit keletkezik, két inaktív metabolitot és sok kis metabolitot tartalmaz - amelyek mindegyike kiválasztódik a vizeletbe. A gyártó szerint a májbetegség (például nem progresszív alkoholos cirrózis) a gyógyszer májkárosodása 20% -kal csökken az egészséges egyénekhez képest. Vesebetegségek esetén a donepezil clearance-e nem változik.

Farmakodinámia

A Donepezil az acetilkolin hidrolízisének versenyképtelen reverzibilis inhibitora. Így alapvetően növeli a neurotranszmitter szinaptikus koncentrációját az agyban. A dononexil aktívabban gátolja az acetilkolinészterázt, mint a takrin, és 1250-szer hatékonyabban blokkolja az acetilkolin-észteráz, mint a butil-kolinészteráz. Lineáris korreláció van a belélegzett dózis (1-10 mg / nap) és a gyógyszer koncentrációja a plazmában.

Klinikai vizsgálatok

Hatékonyság progressziójának asztmás tünetek mutatjuk több klinikai vizsgálatban a 12-hetes kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban szenvedő betegek valószínű diagnózisa Alzheimer donepezil dózisban 5 mg / nap indukált jelentős javulást ADAS-Cog (Alzheimer-kór értékelési skála / Kognitív subscale - Alzheimer score / kognitív subscale skála) összehasonlítva a placebóval. Alacsonyabb dózisok (1 mg és 3 mg / nap) alkalmazása során nem figyeltek meg szignifikáns hatást. Egy másik 12 hetes kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a donepezil dózisban 5 mg-os és 10 mg-os okozott jelentős javulás az ADAS-Cog a placebóhoz képest. Az 5 mg és 10 mg hatóanyagot tartalmazó csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A második vizsgálatban egy 3 hetes mosási periódust követően a donepezil terápiás hatását nem észlelték. A 12. Hét végén kezelt betegeknél donepezil, azt is statisztikailag szignifikáns (összehasonlítva a placebo-csoportban) javulási skála CIVIC-Plus, amely lehetővé teszi az orvos, hogy értékelje a klinikai benyomás eredményeként a beszélgetés a beteg és a gondozó szembenézni velük.

A donepezil hatásosságát egy 30 hetes vizsgálatban igazolták, amely az ADAS és CIVIC-Plus skálákban lévő betegek állapotát értékelte. Az első 24 hétben a vizsgálat az aktív kezelésre irányult, és kettős-vak, placebo-kontrollos elven működik, az utolsó 6 hét pedig egy vak placebo-kontrollált elv szerint szervezett mosási időszak. A betegeket véletlenszerűen három csoportba, amelyek közül az egyik van donepezil dózisban 5 mg / nap, a másik - 10 mg / nap (hét után adott 5 mg / nap), a harmadik - a placebo. A 24 hét végére statisztikailag szignifikáns (a placebóval összehasonlítva) javult az ADAS-Cog és a CIVIC-Plus skálák a donepezilt szedő betegek mindkét csoportjában. Nem volt szignifikáns különbség a 5 és 10 mg donepezilt szedő betegek között. Azonban a 6 hetes vak elválasztási időszak végére nem volt szignifikáns különbség a donepezilt és placebót szedő betegek között az ADAS-Cog szerint. Ez arra utal, hogy a donepezil nem befolyásolja a betegség lefolyását. A takrin és a donepezil közvetlen összehasonlító vizsgálatai nem végeztek, de az ADAS-Cog és a donepezil legmagasabb fokú javulása alacsonyabb volt, mint a takrin.

A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák

A donepezilnek nincs hepatotoxikus hatása. Mivel a donepezil növeli a paraszimpatikus rendszer aktivitását, óvatosan kell eljárni a szupraventrikuláris szívritmuszavarok, köztük a sinuscsomó-gyengeség szindrómában szenvedő betegeknél. A parasympatomimetikus hatás miatt a donepezil képes a gasztrointesztinális traktus diszfunkcióját okozni, és növelni tudja a gyomornedv savasságát. A kezelés donepezil folyamatosan figyelnie kell a szedő betegeknél a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), és van egy története peptikus fekély, mert a gyomor-bélrendszeri vérzés. Napi 10 mg-os bevételkor gyakrabban észlelhető hányinger, hasmenés és hányás, mint napi 5 mg bevételkor.

Mellékhatások

A donepezil leggyakoribb mellékhatásai a hasmenés, émelygés, álmatlanság, hányás, görcs, fáradtság és anorexia (9.6. Táblázat). Általában könnyűek és a kezelés folytatásával járnak. A mellékhatások gyakoribbak a nők és idős betegek körében. Hasiízis, hasmenés és hányás a donepezil leggyakoribb mellékhatásai, amelyek a kezelés abbahagyásának okai. A fent említett vizsgálatok egyikében a napi 10 mg-ot (korábban 5 mg / nap egy héten át) szedő betegek nagyobb valószínűséggel utasították el a kezelést, mint a napi 5 mg-os betegeket. A vizsgálat nyitott fázisában, amikor a dózist 6 hét után 10 mg / napra emelték, a mellékelt mellékhatásokat ritkábban megfigyelték, mint a gyorsabb titrálással - gyakoriságuk megegyezett az 5 mg / napot szedő betegeknél.

Kábítószer kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszer jelentős része a plazmafehérjékhez kötődik, és más gyógyszereket (furoszemid, warfarin, digoxin) helyettesíthet a fehérjékhez való kapcsolódásukból. Azonban, hogy ez a jelenség klinikai jelentőséggel bír-e, még mindig nem tisztázott. Ez a kérdés nagyon fontos, mivel sok Alzheimer-kórban szenvedő beteg egyidejűleg több gyógyszert is szed. Bár a gyártó azt mondja, hogy a donepezil kötődés albumin nem érintik a furoszemid, warfarin, sem a digoxin, továbbra sem világos, hogy a kereset dopenezila betegeknél táplálkozási hiányosságok vagy cachexia. Produkciós cég is beszámol, hogy dopenezil nincs jelentős hatása a farmakokinetikai warfarin hatását, teofillin, cimetidin, digoxin, miközben megerősíti ezt az álláspontot, ezért nincs. A butil-kolinészteráz blokkolása miatt a szukcinil-kolin hatása lehetséges. A CYP2D6 vagy CYP3A4 gátló gyógyszerek gátolhatják a donepezil metabolizmust, ami mindkét vegyület szérumszintjének növekedéséhez vezet. Ezzel szemben a CYP2D6 vagy CYP3A4 induktorok növelhetik a donepezil eliminációját.

trusted-source[19]

Adagolás és alkalmazás

A Donepezil tabletta 5 mg és 10 mg dopenesil-hidrokloridot tartalmaz. A napi egyszeri 5 mg-os adagot ajánlott kezelni. A gyógyszer csúcskoncentrációjának hátterében fellépő mellékhatások minimalizálása érdekében általában este alkalmazzák, míg a plazma csúcskoncentrációja az alváskor csökken. A klinikai vizsgálatok eredményei nem engedik egyértelműen megoldani azt a kérdést, hogy célszerű-e a donepezil napi 5-10 mg-os dózisának növelése. Bár e két dózis hatásosságának statisztikailag nem volt szignifikáns különbsége, megfigyelhető volt a napi 10 mg / nap dózisú nagyobb dózisú dózis elérése, szemben az 5 mg / nap dózissal. A betegnek és az orvosnak közösen el kell döntenie, hogy van-e értelme a gyógyszer dózisának 10 mg / napra történő emelése. A felezési idő 70 óra, de ezt a mutatót a fiatalok határozzák meg, és hasonló vizsgálatokat nem végeztek az időseknél. Mivel az idős betegek farmakokinetikai és farmakodinámiás változásai a gyógyszer felezési idejének növekedéséhez vezethetnek, e korcsoportban lévő betegeknél előnyösebb az 5 mg / nap adag alkalmazása. A tapasztalat azt mutatja, hogy a napi 5 mg-tól 10 mg-ig terjedő dózist növelni kell 4-6 hétnél rövidebb idő alatt, a terápiás és lehetséges mellékhatások figyelmes figyelembevételével.

trusted-source[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Galantamin

Az acetilkolinészteráz versenyképes reverzibilis inhibitora, amely nem befolyásolja a butirilkolinészteráz enzimet. Ezenkívül az alloszterikus hatás miatt képes növelni a nikotinos kolinerg receptorok érzékenységét. Az USA-ban és Európában végzett multicentrikus vizsgálatokban kimutatták, hogy a 16 mg / nap és 24 mg / nap dózisú gyógyszer javítja az ADAS-skálát, ami tükrözi a beszéd állapotát, a memóriát és a motorfunkciókat. A 16 mg / nap adagban szedő betegek 13% -ánál, a napi 24 mg-os betegek 17% -ánál jelentettek mellékhatásokat. Jelenleg a gyógyszer alkalmazását az Alzheimer-kórban az FDA hagyta jóvá.

trusted-source[28], [29], [30], [31], [32]

Rivasztigmin

A kolinészteráz "pszeudo-invertible" karbamát-inhibitora szelektív hatással a hippocampus és az agykéreg régiójában. Egy 26 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a gyógyszer hatékonyabb volt a placebóhoz képest, kedvező hatással a memóriára és más kognitív funkciókra, valamint a beteg napi aktivitására. A nagyobb dózisok (6-12 mg / nap) szignifikánsabb hatással rendelkeztek, mint az alacsonyabb dózisok (1-4 mg). Az egyik a hatásossági vizsgálatok egyikében sem különbözött a placebótól. A kezelés általában napi kétszer 1,5 mg-os dózissal kezdődik, majd az eredményt figyelembe véve napi kétszer 3 mg-ra, naponta kétszer 4,5 mg-ra, naponta kétszer 6 mg-ra emelhető. Az adagok emelkedésének időtartamának legalább 2-4 hétnek kell lennie. A gyógyszer nagy dózisaival kezelt betegek mintegy felében mellékhatásokat (beleértve a fogyást) észleltek, és az esetek 25% -ában meg kell szüntetni.

Memantin - amantadin-származék, alacsony affinitású nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista és a modulátor a glutamáterg transzmisszió. A kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek közepesen súlyos vagy súlyos demenciában szenvedő betegek fogadására memantin jegyezni lassítására kognitív hiba, a motiváció növelésére, motoros aktivitás, háztartási függetlenségét betegek terheinek csökkentése érdekében a gondozók számukra. A kezdeti dózis a memantin - 5 mg / nap, tekintve a héten nőtt 10 mg / nap, 2-3 héten kevés hatása - akár 20 mg / nap. A következő adagban, ha szükséges, 30 mg / napra emelhető.

Kísérleti farmakológiai megközelítések az Alzheimer-kór kezelésére

trusted-source[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Kolinészteráz inhibitorok

A fizosztigmin a rövid hatású, reverzibilis kolinészteráz inhibitor, amely gyakori beadást igényel . Alkalmazása gyakori perifériás kolinerg hatásokra korlátozódik, mint például émelygés és hányás. Orális adagolásra hosszú hatású fizosztigmin formát fejlesztettek ki, amelynek hatékonyságát a III. Fázisú klinikai vizsgálatok során mutatták ki, de a gyakori mellékhatások miatt jelenleg nem használják.

Eptastigmine - hosszú hatású formában fizosztigmin (geptilfizostigmin), amelyet néhány pozitív hatása az Alzheimer-betegség, bár a görbe „dózis-válasz” volt, egy fordított U-alakú. A gyomor-bél traktus gyakori mellékhatásai, valamint az agranulocitózis esetéről szóló jelentés szerint a gyógyszer nem javasolt az Alzheimer-kórban való alkalmazásra.

A metrionát az acetilkolinészteráz irreverzibilis inhibitora, hasonlóan a méreggáz kémiai szerkezetéhez. A metrionát sokkal nagyobb mértékben blokkolja az acetilkolinészteráz enzimet, mint a butil-kolinészteráz. Jelenleg a schistosomiasis kezelésére alkalmazzák. In vivo a hatóanyagot átalakítják diklór-vá - a szerves kolinészteráz hosszú hatású inhibitora. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok és a korai klinikai vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak, de a toxikus hatás miatt a gyógyszer jelenleg nem engedélyezett az Alzheimer-kórban.

trusted-source[42], [43]

Muscarinic receptor agonisták

A mai napig öt féle muszkarin receptort (M1-M5) azonosítottak, amelyek részt vesznek a kognitív és a poszturális funkciók szabályozásában. Ezeket a receptorokat G-fehérjével konjugálják, és az agyban és az autonóm idegrendszerben találhatók. Az M1 receptorok a leggyakoribbak az agy olyan részeiben, amelyek felelősek a memóriáért és a tanulásért, és nem befolyásolják az Alzheimer-kór progresszióját. Az M4 receptorok különösen fontosak, mivel az agyi kéregben az Alzheimer-kórban jelentkező sűrűsége nő. Szisztémás beadás esetén a muszkarin receptor agonisták nem képesek utánozni a receptorok normális impulzus stimulációját, ami valószínűleg az érzékenység (deszenzibilizáció) csökkenésének oka. Egyes források szerint azonban a receptorok tónusos stimulálása fontos lehet a figyelem és az ébrenlét folyamatában. A muszkarin receptor agonisták klinikai vizsgálata kimutatta, hogy pozitív hatással lehet. Lehetséges, hogy ezek a gyógyszerek a betegség késői szakaszában sokkal hasznosabbak lehetnek, ha a preszinaptikus kolinerg neuronok száma jelentősen csökken, vagy kolinészteráz inhibitorokkal kombinálva.

Miiamelin. Nem specifikus részleges agonista muszkarin receptorok, javítva a kognitív funkciót a laboratóriumi modellben. A gyógyszert jól tolerálja az egészséges és beteg Alzheimer-kór. Miiamelin Bár a stimulálásához szükséges dózis a központi kolinerg rendszerek, alacsonyabb dózisok biztosítása aktiválásának perifériás kolinerg rendszer, ha a gyógyszer lehetséges mellékhatások, mint a hányinger, hányás, hasi görcsök fájdalmas. A milamelinnek multicentrikus vizsgálata az Alzheimer-kórban jelenleg folyamatban van.

Xanomelint. Az M1 és M4 receptorok részleges agonistája. A vizsgálatok általában kielégítően tolerálhatják a gyógyszert, de számos esetben, a gyomor-bél traktus mellékhatásai és az artériás hipotónia következtében a gyógyszert meg kellett szüntetni. A III. Fázisú vizsgálatban a xanomelinnek a "nem-kognitív" tünetekre gyakorolt pozitív hatását mutatták. Vizsgáltuk a készítmény transzdermális beadásának formáját is.

Nikotin

A nikotinos kolinerg receptorok szintén fontos szerepet játszanak a kognitív funkciókban. A preszinaptikus receptorokhoz való kapcsolódás révén a nikotin megkönnyíti az acetilkolin és más, a tanulási és memóriafolyamatokban résztvevő neurotranszmitterek felszabadulását. Ennek alapján feltételezhető, hogy a nikotin receptor agonisták hatékonyak lehetnek az Alzheimer-kórban.

Az Alzheimer-kórban szenvedő patomorfológiai vizsgálatok és funkcionális neuro-képalkotás segítségével csökkent a nikotin receptorok száma. Alzheimer-betegségben szenvedő betegek kinevezésével csökkentik a tolakodó hibák számát. A nikotin kezelésében észlelték az affektív státuszra gyakorolt mellékhatását. A nikotint transzdermálisan vagy intravénásan lehet beadni. Feltételezhető, hogy a betegség előrehaladtával a nikotin hatékonysága csökken - a nikotin receptorok számának és érzékenységének csökkenésével párhuzamosan.

A neuronális halál mechanizmusai. Az Alzheimer-kór kezelésére vonatkozó kilátások olyan gyógyszerek kifejlesztésével járnak, amelyek befolyásolhatják a neuronok károsodásának és halálának mechanizmusát.

A glu-

Amint már említettük, a glutamáterg transzmisszió fokozása elősegítheti az apoptózis és a sejthalál fejlődését. Emiatt Alzheimer-kórban az aniracetám és az ampakinek hasznos lehet.

Az Aniracetam egy olyan pirrolidin-származék, amely befolyásolja a metabotróp és AMPA-érzékeny glutamát receptorokat. Ezeknek a receptoroknak a pozitív modulációja megkönnyítheti a kolinerg transzmissziót. Laboratóriumi állatokban és kísérleti úton kognitív károsodásban szenvedő betegeknél az aniracetam javította a tesztek teljesítményét. Bizonyos klinikai vizsgálatokban kimutatták az aniracetam pozitív hatását a kognitív funkciókra is, de ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. A gyógyszer szedése során zavarokat, fáradtságot, szorongást, szorongást, álmatlanságot és egyéb mellékhatásokat figyeltek meg, de nem követelték meg a gyógyszer abbahagyását. A gyógyszer nem volt szignifikáns hatással a májfunkcióra.

Amfaki-nek. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél az agyban a glugamát AMPA receptorok számának csökkenése a kalcium homeosztázis és az idegsejtek károsodásához vezethet. Az AMPAKINOK képesek növelni az AMPA receptorok aktivitását, és megkönnyítik a tanulási és memóriafolyamatokat a hosszú távú potenciál fokozásával. A II. Fázisú ampakinek placebo-kontrollos klinikai vizsgálatai, amelyek egészséges felnőtt férfiak részvételével történtek, kimutatták, hogy a gyógyszerek képesek az azonnali szaporodásra. Jelenleg az ampakin CX-516 biztonságosságát és hatékonyságát tanulmányozzák.

Olyan eszközök, amelyek csökkentik az oxidatív stresszt

A szabad gyökök oxidációja károsíthatja a neuronokat a BA és egyéb neurodegeneratív betegségekben. Ráadásul a szabad gyökök közvetíthetik a béta-amiloid toxikus hatását az Alzheimer-kórban (Pike, Cotman, 1996). Ennek megfelelően az antioxidáns gyógyszerek hatékonyak lehetnek az asztmában.

E-vitamin és szelegilin. Az E-vitamin és a szelegilin antioxidáns hatással bírnak. A két éves, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat azt mutatta, hogy a betegek közepesen súlyos Alzheimer-kór (a Klinikai Dementia Rating Scale - Klinikai Dementia Rating Scale), E-vitamin (2000 NE / nap) és a selegelin (10 mg / nap) külön-külön és elhalasztja néhány esemény, amelynek bekövetkezése szolgált viszonyítási hatékonyságának értékelésére: a halál, szállást egy intézmény az ellátást, a veszteség tartozó funkció önellátó. Ez nem fokozza a megfigyelt hatás kombinációjával selegelina és E-vitamint Egyik gyógyszer vagy kombináció nem javítja a kognitív funkciókat, mint kiindulási vagy indexek a placebóval kezelt betegeknél.

Idebenone. Az idebenon kémiai szerkezetében közel van az ubikinonhoz - az oxidatív foszforiláció köztes terméke. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az idebenon dózisig 360 mg / nap pozitív hatással van a betegek Alzheimer-kór. A kezelt betegek idebenon, 6 és 12 hónapos kezelés, jelölt egy kedvezőbb értékelését skálán ADAS (beleértve a kognitív alskálán ADAS-Cog), és a magasabb pontszámot a Clinical Global Impression, mint a placebót kapó betegeknél. Jelenleg az idibenone III fázis klinikai vizsgálatai folynak az Egyesült Államokban.

A növény Ginkgo biloba kivonatait, amelyek antioxidáns és antikolinészterázzal rendelkeznek, széles körben teszteltek Alzheimer-kórban. Számos tanulmány kimutatta, hogy mérsékelten pozitív hatással lehetnek bizonyos kognitív funkciókra, de viszonylag kevés hatásuk van az általános állapotra. További kutatásokra van szükség ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságára vonatkozóan. Kalciumcsatorna-blokkolók. Mivel a kalcium homeosztázis megsértése lehet a neuronok károsodásának és halálának egyik mechanizmusa, a kalciumcsatorna-blokkolók (kalcium antagonisták) klinikai vizsgálatát Alzheimer-kórban végezték.

Nimodipin. Egyes jelentések szerint a nimodipin képes javítani az emberek és a laboratóriumi állatok tanulási és memóriafolyamatait, bár ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. Lehetséges, hogy az idegsejtek szelektív érzékenysége egy bizonyos nimodipin dózishoz, a sejtek optimális kalciumszintjétől függően. Így az egyik szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az Alzheimer-memória indexek (de nem más kognitív funkciók) javított vételekor nimodipin viszonylag alacsony dózisú (90 mg / nap), míg a magasabb dózis (180 mg / d) a gyógyszer hatása nem különbözött a placebo-hatástól.

Idegi növekedési faktor

Az idegi növekedési faktor (NGF) a kolinerg neuronok túléléséhez, regenerációjához és működéséhez szükséges anyag. Az NGF-et neuronok retrográd irányban szállítják, és kötődnek az agy, a hippokampusz és az agykéreg elülső bazális régiójában lévő receptorokhoz. Ez az acetilkolin szintézisének növekedéséhez vezet az acetilkolin-transzferáz termelésének növelésével, amely enzim a neurotranszmitter szintézisét biztosítja. Az NGF neuroprotektív tulajdonságait a főemlősökön kimutatták egy neuronális károsodás kísérletében. A klinikai vizsgálatok egyikében, három intravénás infúzióval beadott betegnél az agyi véráramlás, a verbális memória javulása és a nikotin receptorok sűrűsége nőtt. Nyilvánvaló, hogy az NGF szabályozza a nikotin receptorok állapotát, és képes az glükóz metabolizmusának növelésére az agyban. De mivel nem képes átjutni a vér-agy gáton, klinikai alkalmazása korlátozott. A vér-agy gáton behatoló anyagok alkalmazása és az endogén NGF hatásának fokozása hatékony lehet az Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben.

ösztrogének

Az ösztrogének megakadályozhatják az amyloid lerakódását az agyban, és hozzájárulhatnak a kolinerg neuronok túléléséhez és növekedéséhez. Egy kis placebo-kontrollos vizsgálatban a 17-P-ösztradiol adagolás 5 héten keresztül jobb figyelmet és verbális memóriát eredményez. Epidemiológiai adatok közvetve megerősítik, hogy az ösztrogének késleltethetik az Alzheimer-kór megnyilvánulását. Amikor a leendő tanulmány egy nagy csoportja a nők 12,5% -a került ösztrogénpótlás menopauza után, meg kell jegyezni, hogy a szedő nők ösztrogének, az Alzheimer-kór alakult később az életben, mint a nők, akik nem a hormonok. A relatív kockázata Alzheimer-kór kialakulásának a nők, akik nem szedtek ösztrogén a menopauza után, háromszor magasabb volt, mint a nőknél, akik ösztrogén helyettesítő terápia - kontrollálva is etnikai, oktatási és genotípus ALOE. További megerősítése a pozitív ösztrogén hatást kaptunk a vizsgálat során a nyugdíjas nők - megállapítja, hogy a nők, akik ösztrogént szednek, a kialakulásának kockázatát Alzheimer-kór alacsonyabb volt, mint öröm, akik nem részesülnek hormonpótló terápiában. A pozitív eredmény függ az adagolás időtartamától és az ösztrogén dózisától. Nők szenved Alzheimer-kórban, kapó betegek ösztrogének lényegesen csökkentik az súlyosságának lassú hullámú aktivitást az EEG, megnövekedett agyi véráramlás a terület a motoros kéreg és a bazális részein a frontális kéreg SPECT adatok. Azoknál a nőknél, Alzheimer-kórban 3 és 6 hét után elkezdi az ösztrogén növekedés volt MMSE becslés (Mini-Mental State Examination - rövid mentális állapot skála). Azonban két újabb, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat nem igazolta az ösztrogéneknek az Alzheimer-kór progressziójának lelassulását.

trusted-source[44], [45], [46], [47]

Kombinált kezelés

Mivel az Alzheimer-kór patogenezise többfaktori jellegűnek tűnik, logikusnak tűnik, hogy több gyógyszer kombinációját alkalmazza a kezelésére. Lehetséges, hogy a jövőben az Alzheimer-kór kezelésében kombinált (multimodális) megközelítést alkalmaznak, hasonlóan ahhoz, amit jelenleg a magas vérnyomás, a szívbetegség, a rák, az AIDS terápiájában használnak. A takrrin 30 hetes vizsgálatának retrospektív elemzése azt mutatta, hogy a funkcionális és a kognitív teljesítmény javulását figyelték meg azon nőknél, akik egyidejűleg estrogént szedtek. Bizonyíték van a kolinészteráz-inhibitorok és a glutamaterg memantin kombinációjának pozitív hatására. A kolinészteráz-inhibitorok és az ösztrogének, memantin vagy más gyógyszerek kombinációinak csak prospektív vizsgálata eredményezi hatékonyságukat, és standard kezelésként ajánlott. Két vagy több gyógyszer kombinációja nem mindig eredményez fokozott hatást. Például, ha a vizsgálatot az E-vitamin és a szelegilin Kimutatták, hogy egyes készítmények volt, mint a placebo számos értékelt „nem kognitív” mutatók, de amikor együtt ezen gyógyszerek további erősítő hatás nem volt megfigyelhető. A kombinációs terápia Alzheimer-kór magában foglalja nemcsak a kombináció több kábítószer, hanem egy kombinációs gyógyszeres terápia kitett pszichoszociális tényezők annak érdekében, hogy javítsa a kognitív és viselkedési zavarok, amelyek előfordulnak az Alzheimer-kór.

trusted-source[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.