Yondelis

Természetes eredetű kemoterápiás monogyógyszer, amely számos daganat növekedését és fejlődését gátolja. A hatóanyag a trabektedin (trisztetrahidroizokinolin alkaloid, amelyet a tengeri hidrobiont aszcidianból vonnak ki).

További összetevők: nádcukor, kálium-dihidrogén-ortofoszfát, 0,1 N foszforsavoldat, 0,1 M kálium-hidroxid oldat.

Jelzések Yondelis

Karboplatinnal vagy ciszplatinnal végzett kemoterápia utáni petefészek rosszindulatú daganatának kiújulása. A Yondelis-t Doxil-lal kombinálva alkalmazzák.

Lágy szövetek liposarcomája és leiomyosarcomája Ifos és antraciklin gyógyszerek intoleranciája vagy hatástalansága esetén.

[ 1 ], [ 2 ]

Kiadási űrlap

Liofilizált por intravénás infúzióhoz való oldat elkészítéséhez, 1 mg hatóanyagot tartalmazó üvegfiolákba csomagolva.

Gyógyszerhatástani

A trabektedin gátolja az onkogenetikai kód dezoxiribonukleázról ribonukleázra történő átvitelének folyamatát a daganatsejtekben, aminek következtében megzavaródik a rákos sejtek fejlődésének körkörös folyamata. Ez a daganatsejtek módosulásának normalizálódásához és a daganat növekedésének lassulásához vezet.

In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a trabektedin gátolja bizonyos emberi rákos sejtek, köztük a szarkóma, a melanoma, a tüdőkarcinóma, az emlőrák és a petefészekrák proliferációját.

A Doxil-lal kombinálva történő alkalmazás jelentősen növeli a gyógyszerek hatékonyságát.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikája

A trabektedin folyamatos infúziós dózisának érezhető hatásának időtartama összehasonlítható a beadott gyógyszermennyiséggel (legfeljebb 1,8 mg/m²). A farmakokinetikai paraméterek egy többrekeszes eloszlási modellnek felelnek meg, 175 órás felezési idővel. A háromhetente egyszeri adagolás nem okozza a vérplazmában való felhalmozódást.

A Yondelis-t jelentős eloszlási térfogat jellemzi (több mint 5000 l), ami nagy eloszlási területet jelent a perifériás szövetekben. A gyógyszer jól kötődik az albuminhoz; 10 és 100 ng/ml vérplazma-sűrűség mellett a nem kötött rész 2,23%, illetve 2,72%.

Az anyagcsere-folyamat intenzív. Klinikailag jelentős plazmasűrűség esetén a hatóanyagot főként a CYP3A4 izoenzim oxidálja; a P450 családba tartozó egyéb enzimek részvétele az anyagcserében nem zárható ki. A trabektedin anyagcseréjének második fázisában nem figyeltek meg aktív reakciót.

A gyógyszer kiválasztása főként a belekben történik, tízszer kevesebb választódik ki a veséken keresztül, változatlan formában - kevesebb, mint 1%. A teljes vér tisztítási sebessége körülbelül 35 liter óránként (a máj véráramlásának fele) - ezért a máj mérsékelt mennyiségű gyógyszert vesz fel. A vérplazma tisztítási sebessége 28-49%. Ezt nem a beteg súlya, testfelülete, életkora és neme határozza meg.

Klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a veseelégtelenségnek szinte nincs hatása a gyógyszer és metabolikus termékeinek kiválasztására.

A májműködési zavar jelenléte csökkentheti a trabektedin kiválasztásának sebességét, ami a vérplazmában lévő sűrűségének megfelelő növekedéséhez vezethet.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Adagolás és beadás

A kompozíció elkészítése

Adjon 20 ml injekcióhoz való vizet az injekciós üvegben lévő porhoz, és rázással oldja fel a tartalmát. A kapott homogén keverék koncentrációja 50 g/ml, nem lehet zavaros, színtelen vagy sárgásbarna árnyalatú, és nem tartalmazhat üledéket. Ezt követően a keveréket hígítani kell.

Ha a keveréket centrális vénába injektálják (vénás katéter segítségével), akkor azt a következőképpen hígítják: töltsék meg a fecskendőt a kapott keverék kívánt térfogatával, és miután átszúrták a cseppentős üveg gumidugóját, injektálják a keveréket bele. A Yondelis további hígításához sóoldatot vagy legalább 0,5 l térfogatú izotóniás 5%-os d-glükóz oldatot kell használni (ez a gyógyszer nem hígítható más oldatokkal).

Ha a centrális vénába történő beadás nem lehetséges, a keveréket a perifériás vénába kell beadni. Ebben az esetben legalább 1 liter sóoldatot vagy 5%-os izotóniás D-glükóz oldatot használunk a hígításhoz.

Ha Doxillal komplex terápiát végeznek, akkor a leírt eljárás előtt az intravénás rendszert alaposan át kell öblíteni 5%-os izotóniás D-glükóz oldattal, mivel a Doxil maradványai nem keveredhetnek a sóoldattal.

Az intravénás infúzió használata előtt gondosan ellenőrizze az elkészített keverékeket, hogy nincs-e bennük üledék vagy színváltozás. Az elkészített keverék 25°C-os levegőhőmérsékleten 30 órán át tárolható (azonban jobb azonnal felhasználni). 30 óránál hosszabb idő elteltével a keveréket ártalmatlanítani kell.

A Yondelis teljes mértékben kompatibilis az intravénás infúziós rendszerek polimer anyagaival, valamint a vénás katéterek titánjával.

Yondelis adagolás

Kötőszöveti szarkóma – háromhetente 1,5 mg/1 m² testfelület intravénás injekciója 24 órán keresztül.

Rosszindulatú petefészekdaganat relapszusokkal - A Yondelist Doxillal együtt alkalmazzák háromhetes időközönként. A gyógyszert intravénásan adják be 1,1 mg/m² dózisban három órán keresztül a Doxil infúziója után (30 mg/m² egy órán keresztül).

Minden beteg fél órával a Yondelis infúzió előtt előzetes intravénás glükokortikoszteroid injekciót kap a májelégtelenség megelőzése érdekében; hányingercsillapítók is adhatók. Az adagokat a kezelőorvos egyénileg írja fel.

A Yondelis-szel végzett kemoterápiát csak megfelelő vizsgálati eredményekkel végzik:

• abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 × 10³ sejt/μl;
• a vérlemezkeszám legalább 100 × 10³ sejt/μl;
• a hemoglobin szintje legalább 90 g/l;
• a közvetlen bilirubin tartalma nem haladja meg az 5,1 μmol/l-t;
• a foszfatáz aktivitás indikátora nem haladja meg a maximális normál értéket 2,5-szeresével (ha ez a mutató jobban eltér, a kezelőorvos további vizsgálatokat írhat elő);
• az aminotranszferáz aktivitási indexe nem haladja meg a maximális normál értéket 2,5-szeresével;
• az albuminszint legalább 25 g/l;

Komplex kezelést akkor végeznek, ha a kreatinin-clearance a vérben legalább 60 ml/perc, és a kreatin-foszfokináz aktivitási szintje nem haladja meg a maximális normát 2,5-szeresére.

A gyógyszer ismételt infúzióit a fenti feltételeknek megfelelően kell végezni. Ellenkező esetben a kemoterápiát legfeljebb három hétig elhalasztják, amíg a vizsgálati eredmények a szükséges határokon belül stabilizálódnak. Az infúziók adagjai azonosak, feltéve, hogy a Yondelisnek nincsenek káros hatásai a III-IV. súlyossági fokozatú szervrendszerekre (az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének osztályozása szerint).

Ha a mérgezés több mint három hétig nem múlik el, akkor elemezni kell a gyógyszer abbahagyásának lehetőségét.

Dózismódosítás kemoterápia során

A gyógyszer két első háromhetes kúrája alatt a foszfatáz, a kreatin-foszfokináz, az aminotranszferázok aktivitását és a bilirubin sűrűségét hetente, a következő kúrákban pedig legalább egyszer az infúziók közötti intervallumban kell ellenőrizni.

Ha az alábbi hatások közül akár csak egy is jelentkezik az infúziók közötti bármely intervallumban, a Yondelis adagját a következő alkalommal monoterápia esetén 1,2 mg/m²-re, kombinációs terápia esetén pedig 0,9 mg/m²-re kell csökkenteni:

• 0,5 × 10³ sejt/µl-nél kisebb agranulocitózis, amely több mint öt napig fennáll, vagy lázzal vagy fertőzéssel szövődményezhető;
• a vérlemezkeszám csökkenése 25 × 10³ sejt/μl alá;
• a bilirubin sűrűsége magasabb, mint a maximális normál érték;
• a foszfatáz aktivitási szintje több mint 2,5-szerese a maximális normának (különböztesse a csontrendszer kóros változásainak eltéréseivel);
• az aminotranszferáz aktivitási szintje több mint 2,5-szeresével meghaladja a maximális normál értéket, és három héten belül nem normalizálódik;

Komplex kezelés esetén (a Doxil adagját 25 mg/m²-re csökkentik):

• az aminotranszferáz aktivitási szintje több mint ötszöröse a maximális normál értéknek, és három héten belül nem normalizálódik;
• a III-IV. fokozatú nemkívánatos megnyilvánulások (például álmatlanság, étvágytalanság, izomfájdalom).

A gyógyszer későbbi kúráiban nem ajánlott a korábban mérgezés miatt csökkentett adagot növelni. A gyógyszerrel történő mérgezés esetén, egyidejűleg kedvező klinikai hatással, az adagot tovább kell csökkenteni (monoterápia - legfeljebb 1 mg/m², komplex kezelés - legfeljebb 0,75 mg/m²).

Azokban az esetekben, amikor további dóziscsökkentésre van szükség, mérlegelni kell a gyógyszer elhagyásának lehetőségét.

A vérösszetételre gyakorolt toxikus hatás kiküszöbölése érdekében a telepstimuláló faktorokat a gyógyszer későbbi kúráiba foglalják.

Idős betegeknél, akiknél különböző lokalizációjú és onkogenezisű daganatok jelentkeznek, nem találtak szignifikáns különbséget a biztonságossági vagy hatékonysági mutatókban. A betegek különböző korcsoportokhoz való tartozása nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket, és nem igényli az adagolás módosítását.

A májműködési zavarban szenvedő betegek Yondelis-szel történő kezelését nem vizsgálták alaposan. A Yondelis esetében nincsenek pontos kezdeti adagolási ajánlások, de az adagot a májkárosodás kockázatának kiküszöbölése érdekében módosítani kell.

A Yondelis nem ajánlott veseelégtelenségben szenvedő betegeknek és gyermekkorban, mivel a hatását ezekre a kategóriákra nem vizsgálták.

[ 12 ]

Terhesség Yondelis alatt történő alkalmazás

A terhes és szoptató nők ellenjavallt a gyógyszer szedése, mivel ez a gyógyszer hozzájárulhat a veleszületett patológiák kialakulásához.

A Yondelis-szel kezelt fogamzóképes korú személyeknek fogamzásgátlót kell alkalmazniuk a kezelés alatt és után (nőknél három hónap, férfiaknál öt hónap).

Ha a beteg teherbe esik, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

Ellenjavallatok

A Yondelis összetevőivel szembeni szenzibilizáció, intenzív fertőző folyamat.

Óvatosan kell eljárni máj- és/vagy veseelégtelenség, emelkedett kreatin-kináz szint, csontvelő-diszfunkció esetén.

[ 11 ]

Mellékhatások Yondelis

Nagyon valószínű: agranulocitózis, hányinger, hányás, az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-aminotranszferáz fokozott aktivitása, vérszegénység, gyengeség, csökkent vérlemezkeszám, teljes étvágytalanság, hasmenés.

Ritkán előfordult, hogy a mellékhatások kialakulása a betegek halálához vezetett - Yondelis monoterápiával (az esetek 1,9%-ában), komplex terápiával (0,9%). A halálos kimenetel általában a gyógyszer nemkívánatos hatásainak kombinációjából eredt, beleértve a vörösvértestek, fehérvérsejtek, vérlemezkék számának hirtelen csökkenését, lázas agranulocitózist (néha szepszissel), máj-, vese- vagy több szerv diszfunkcióját és izomnekrózist.

Az alábbiakban felsoroljuk azokat a mellékhatásokat, amelyek valószínűsíthetően előfordulnak a gyógyszer használata során, és amelyek az esetek legalább 1%-ában fordulnak elő.

A mellékhatások gyakoriságának összehasonlításához:

• nagy valószínűséggel (nagyon gyakran) – legalább 0,1%,
• gyakran (nem ritkán) – legalább 0,01–0,1%,
• ritkán – legalább 0,001% és 0,01% között.

Rendellenes laboratóriumi vizsgálati mutatók: az esetek nagy százalékában megnövekedett szérum kreatin-foszfokináz aktivitás (III-IV. st. - 4%), megnövekedett kreatinin-sűrűség, csökkent albumin-sűrűség; nagyon gyakran - fogyás; az esetek körülbelül egynegyedében a kreatin-foszfokináz szintje változó mértékben emelkedik, kevesebb mint 1%-ában - izomnekrózissal kombinálva.

A vérképző szervek működésének rendellenességei: nagy valószínűséggel agranulocitózis, csökkent vérlemezke-, eritrociták-, leukocitákszám, vérszegénység; gyakran lázas agranulocitózis.

Az agranulocitózis leggyakrabban hematológiai mérgezés megnyilvánulása; ez a III. és IV. stádiumú tünet a Yondelis-kúrák 19%-ában, illetve 8%-ában fordult elő. Az agranulocitózis reverzibilis volt, és gyakorlatilag nem járt lázzal és/vagy endémiával.

A vérlemezkeszám csökkenését a kúrák 3%-ában, illetve kevesebb mint 1%-ában figyelték meg. Az ebből eredő vérzés tüneteit a Yondelis-szel önmagában kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál figyelték meg.

A hemoglobinszint csökkenése – a Yondelis önmagában történő alkalmazása esetén a betegek 93%-ánál, illetve kombinációban történő alkalmazása esetén a betegek 94%-ánál jelentkezett. Ez a III. és IV. stádiumú tünet a kúrák 3%-ában, illetve 1%-ában fordult elő.

Az emésztőszervek működésének rendellenességei: nagy valószínűséggel hányinger (III-IV stádium - 6%), hányás (III-IV stádium - 6,5%), székrekedés (III-IV stádium - kevesebb, mint 1%); gyakran - hasmenés (III-IV stádium - kevesebb, mint 1%), szájgyulladás (III-IV stádium - kevesebb, mint 1%), hasi és gyomortáji fájdalom, emésztési zavarok.

A hepatobiliáris rendszer működésének rendellenességei: magas valószínűséggel emelkedett bilirubinszint (III. stádium – 1%), az alanin-aminotranszferáz fokozott aktivitása (III. stádium – 38%, IV. stádium – 3%), az aszpartát-aminotranszferáz (III. stádium – 44%, IV. stádium – 7%), az alkalikus foszfatáz és a gamma-glutamiltranszferáz rendellenességei.

A bilirubinszint körülbelül egy héten belül elérte a maximumát, majd egy újabb hét elegendő volt ahhoz, hogy normalizálódjon. A sárgaság, a májmegnagyobbodás és a máj területén jelentkező fájdalom formájában jelentkező nemkívánatos következmények, valamint a májműködési zavar miatt meghalt betegek aránya nem haladta meg az 1%-ot.

Az alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz III. stádiumú aktivitásának átmeneti növekedését a kúrák 12%-ában és 20%-ában, a IV. stádiumúét pedig a kúrák 1%-ában és 2%-ában észlelték. A legmagasabb mutató elérésének felezési ideje öt nap volt. A legtöbb esetben ezen enzimek aktivitása körülbelül két hét alatt csökkent az I. stádiumba vagy a normális szintre, a ciklusok kevesebb mint 2%-ában a normalizálódási folyamat valamivel meghaladta a három hetet. A beteg infúzióinak számának növekedése hozzájárult az enzimaktivitás normalizálódásának tendenciájához.

Az idegrendszeri funkciók normájától való eltérések: fejfájás nagy valószínűsége; gyakran szenzoros polyneuropathia, parorexia, szédülés, paresztézia, álmatlanság.

A szív- és érrendszeri funkciók normájától való eltérések: a hipotenzió és a hőhullámok nagy valószínűsége.

A légzőrendszer funkcióinak normájától való eltérések: nagy valószínűséggel légszomj (III-IV. stádium – 2%), köhögés.

A bőrfunkciók normájától való eltérések: a hajhullás magas valószínűsége (monoterápiával – 3%).

Eltérések a mozgásszervi rendszer funkcióinak normájától: gyakori fájdalom a derékban, valamint ízületi és izomfájdalom.

Eltérések az anyagcsere-funkciók normájától: nagy valószínűséggel étvágytalanság (III-IV. stádium - kevesebb, mint 1%); gyakran kiszáradás, csökkent káliumtartalom a vérben.

Egyéb mellékhatások: nagy valószínűségű gyengeség (III-IV. stádium - 9%), fokozott fáradtság (III-IV. stádium - 1%); gyakran - másodlagos fertőzések, láz, perifériás ödéma, helyi reakciók a trabektedin beadására.

A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok eredményei szerint néhány esetben a gyógyszer bejutott a szövetekbe, azok nekrózisával járt, és ezeknek a szöveteknek a sebészeti eltávolítását igényelte.

Ritkán akut májműködési zavart (beleértve halálos eseteket is) figyeltek meg súlyos kísérő klinikai tünetekkel járó betegeknél a trabektedin infúziók során.

Az ilyen helyzetekben megfigyelt, a trabektedin fokozott toxicitásához hozzájáruló kockázati tényezők a következők:

• a gyógyszer adagjai nem feleltek meg az ajánlottaknak;
• lehetséges reakció a CYP3A4 izoenzim vagy inhibitorainak versenyképes biomjaival;
• profilaktikus terápiát (dexametazont) nem alkalmaztak.

Overdose

Kevés információ áll rendelkezésre a Yondelis ajánlottnál nagyobb dózisainak hatásairól. A várható fő tünetek a gyomor-bélrendszeri és májtoxicitás, valamint a csontvelő-szuppresszió.

Mivel a gyógyszer specifikus antidotuma még nem ismert, az ajánlott adag túllépése esetén a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén tüneti ellátást kell biztosítani.

[ 13 ], [ 14 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A citokróm 450 izoformát, a CYP3A4-et (a Yondelis anyagcsere-folyamatának fő katalizátorát) inaktiváló gyógyszerekkel együtt alkalmazva lelassíthatja a gyógyszer hatóanyagának eliminációját és növelheti annak koncentrációját a vérben. Ha a Yondelis egyidejű alkalmazása aprepitanttal, flukonazollal, ritonavirral, ketokonazollal és klaritromicinnel stb. szükséges, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a toxicitást.

Farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a trabektedin felhalmozódása dexametazonnal történő együttes alkalmazás esetén (19%-kal) fokozódik.

A rifampicinnel, fenobarbitállal és a citokróm 450 CYP3A4 izoformát indukáló orbáncfüvet tartalmazó gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás növeli a trabektedin clearance-ét.

A multidrug rezisztencia fehérjét gátló gyógyszerekkel, például ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazás befolyásolja a trabektedin eloszlását és/vagy kiválasztását (ezért az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni).

A Yondelis hatóanyaga laboratóriumi körülmények között nem mutatott aktiváló vagy gátló tulajdonságokat a citokróm P450 fő izoformáival kapcsolatban.

A vizsgálatok során a Doxil (30 mg/m²) és a Yondelis (1,1 mg/m²) egyidejű alkalmazásakor a vérplazma farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a Doxil monoterápia esetén megfigyeltekhez.

Fenitoinnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel fokozhatja a rohamok kialakulását.

Élő, attenuált vakcinákkal történő egyidejű alkalmazás nem javallt.

A kezelés alatt nem szabad alkoholt fogyasztani, mivel fokozza a májkárosodást.

[ 15 ], [ 16 ]

Tárolási feltételek

2-8°C közötti hőmérsékleten tárolandó. Gyermekektől elzárva tartandó.

Szavatossági idő

Legfeljebb 3 év.