Veleszületett immunitás

A veleszületett immunitás (természetes, örökletes, nem specifikus rezisztencia) nem specifikus védőfaktorokat használ az antigén semlegesítésére, szemben a szerzett immunitással, amely szigorúan meghatározott antigének ellen véd.

A nem specifikus védekező faktorok, mivel filogenetikailag ősibbek, érettebbek és vesznek részt a védekező-adaptív reakciókban, megelőzve az immunfaktorokat. A védekezés fő funkcióját töltik be a fejlettebb immunmechanizmusok végső éréséig, ami nagy jelentőséggel bír mind a magzat, mind az élet első napjaiban és hónapjaiban élő gyermekek számára.

A veleszületett immunitás magában foglalja a fertőzés behatolásának anatómiai akadályainak jelenlétét - a bőrt a szekréciós apparátusával és a verejték- és faggyúmirigy-szekréció baktericid komponenseivel, a nyálkahártyák gátjait a mukociliáris clearance-szel a hörgőkben, a bélmozgásban és a húgyutakban. Nem specifikus védőhatással számos szöveti és keringő makrofágsejt, valamint a természetes ölősejtek (NK) és az intraepiteliális T-limfociták rendelkeznek. A vérrel keringő fagocita sejtek különösen aktívak opszoninok és komplement faktorok jelenlétében. A vérszérum fémkötő fehérjéi, a lizozim, a properdin, az interferonok, a fibronektin, a C-reaktív protein és más "akut fázisú reagensek" szintén besorolhatók a nem specifikus fertőzésgátló védelem anyagai közé.

A nem specifikus védőfaktorok reagálnak először az antigénre, és vesznek részt a szerzett (specifikus) immunitás kialakulásában. Ezt követően a veleszületett és a szerzett immunitás szinkronban működik, harmonikusan kiegészítve és erősítve egymást.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Veleszületett immunitás és lizozim (muromidáz)

Ez egy olyan enzim, amely lebontja (lizálja) a baktériumok, különösen a Gram-pozitív baktériumok membránjainak mukopoliszacharidjait. Könnyben, nyálban, vérben, a légutak nyálkahártyájában, a belekben és a szervek különböző szöveteiben található. Emberben a leukociták (10) és a könny (7) a leggazdagabbak lizozimban (grammban kifejezve 1 testtömegkilogrammonként), a nyál (0,2) és a vérplazma (0,2) kevésbé gazdag. A lizozim fontos szerepet játszik a helyi immunitásban. A szekréciós immunglobulinokkal együttműködve hat. A vérszérumban a lizozim magas szintjét születéskor igazolták, amely még a felnőttek szintjét is meghaladja.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Ez az egyik fontos tényező, amely biztosítja a szervezet ellenálló képességét. Részt vesz a komplementer reakció aktiválásának alternatív útjában. A properdin tartalma a születéskor alacsony, de szó szerint az élet első hetében gyorsan megemelkedik, és gyermekkorban is magas szinten marad.

Az interferon jelentős szerepet játszik a nem specifikus védelemben. Több interferon létezik, a fő termelő sejtektől függően. Az interferonoknak két csoportja van: I. típusú (interferon-α, interferon-β és interferon-ω) és II. típusú - interferon-γ. Az I. típusú interferonok "preimmun" interferonok, amelyek vírusellenes és daganatellenes védelemben vesznek részt. A II. típusú interferon (interferon-γ) egy "immun" interferon, amely aktiválja a T- és B-limfocitákat, a makrofágokat és az NK-sejteket.

Korábban azt hitték, hogy az interferon-α-t ("leukocita" interferont) mononukleáris fagociták termelik. Mostanra megállapították, hogy a DC2 típusú limfoid dendritikus sejtek elsősorban felelősek e típus szintéziséért. Az interferon-β, vagy "fibroblasztikus", az interferon-α-hoz nagyon hasonló fehérjeszerkezeteket alkot. Az interferon-γ, vagy immun interferon szerkezetében nagyon kevés közös vonása van az első kettővel. T-limfoid sejtekben (Thl és CD8+ citotoxikus limfocitákban) és NK sejtekben keletkezik (termelődik). Az interferonok jogosan sorolhatók nem specifikus védekező faktorok közé, mivel indukciójukat nagyon széles körű fertőző ágensek és mitogének okozhatják, és az indukció után elért rezisztencia is széleskörű, nem specifikus jellegű.

Az interferonok képesek gátolni a fertőző és onkogén vírusok szaporodását. Fajspecificitásuk és alacsony antigén aktivitásuk van. Kialakulása a szervezetben általában a vírus penetrációjával és a lázas reakció kialakulásával párhuzamosan történik. Elsősorban a vírusok által érintett sejtek termelik őket. A legaktívabb interferontermelők a leukociták. Az interferonok a vírusszaporodás intracelluláris szakaszában fejtik ki hatásukat. Különösen bebizonyosodott, hogy az interferonok blokkolhatják az RNS képződését, amely a vírusok replikációjához szükséges.

Az antivirális hatás mellett az interferon hatással van az intracelluláris parazitákra (trachoma klamidia, malária plazmodia, toxoplazma, mikoplazma és riketcia), valamint védő tulajdonságokkal rendelkezik az exo- és endotoxinokkal szemben. Az interferonok alacsony dózisai elősegítik az antitestképződést, valamint bizonyos mértékig az immunitás sejtes kapcsolatának aktiválódását. Az interferonok fokozzák a fagocitózist, jelentősen módosítják a specifikus immunitás reakcióit.

Az interferon születés utáni közvetlen képződésének képessége magas, de 1 éves gyermekeknél csökken, és csak az életkorral fokozatosan növekszik, elérve a maximumot 12-18 éves korra. Az interferonképződés életkori dinamikájának sajátossága az egyik oka a kisgyermekek vírusfertőzésekkel szembeni fokozott érzékenységének és súlyosabb lefolyásának, különösen az akut légúti fertőzéseknek.

Kiegészítő rendszer

A komplement rendszer három párhuzamos rendszerből áll: klasszikus, alternatív (properdin alrendszer) és lektin. Ezen rendszerek kaszkádaktivációja többirányú funkcióval rendelkezik. A komplement rendszer aktivált komponensei fokozzák a bakteriális sejtek fagocitózisának és lízisének reakcióit mind független, nem specifikus immunvédelmi módban, mind antigénspecifikus antitestek hatásával kombinálva. A rendszer 20 fehérjekomponensből, 5 membránszabályozó fehérjéből és 7 membránreceptorból áll. A klasszikus útvonal nem specifikus aktivációja a C-reaktív protein és a tripszinszerű enzimek hatására történik, az alternatív útvonalat endotoxinok és gombantigének aktiválják. A lektin aktivációs útvonalat a manóz-kötő fehérje - egy vérlektin, amely szerkezetében hasonló a komplement C1q komponenséhez - indítja el. A mikrobiális manóz felületének a vérlektinnel való érintkezése a komplement rendszer aktiválásának klasszikus útján keresztül C3 konvertáz (C4β2a) képződéséhez vezet. A komplementrendszer fő kialakulásának folyamata a terhesség 8. és 15. hete között zajlik, de még a születés időpontjára is a köldökzsinórvér teljes komplementtartalma csak a fele az anya vérében található mennyiségnek. A C2 és C4 komponenseket makrofágok, a C3 és C4 komponenseket a máj, a tüdő és a hashártya sejtjei, a C1 és C5 komponenst a bélrendszer, a C-gátló komponenst pedig a máj szintetizálja.

A komplementrendszer fehérjéi képesek kölcsönös aktivációs kaszkádreakciók kialakítására, amelyek megközelítőleg analógok a véralvadási rendszer fehérjéinek kaszkádreakcióival a fibrinolízis vagy kininogenezis rendszerben. A klasszikus aktivációs útvonal fő résztvevőit a rendszer „komponenseinek” nevezzük – a „C” betűvel jelölve; az alternatív aktivációs útvonal résztvevőit „faktoroknak” nevezzük. Végül megkülönböztetjük a komplementrendszer szabályozó fehérjéinek egy csoportját.

A szérum komplementrendszer alkotóelemei, faktorai és szabályozó fehérjéi

Kiegészítő komponensek	Mennyiség, mg/l
A klasszikus út elemei:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternatív útvonaltényezők:
Properdin	25
B faktor	1
D faktor	1
Membrán támadási komplexum:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Szabályozó fehérjék:
C1-gátló	180
H-faktor	500
I. faktor	34

A komplement első komponense három alkomponenst foglal magában: C1q-t, C1r-t és Cβ-t. A komplement komponensek prekurzorként vannak jelen a vérben, amelyek nem egyesülnek a szabad antigénekkel és antitestekkel. A C1q és az aggregált B vagy M immunglobulinok (antigén + antitest komplex) közötti kölcsönhatás a komplement reakció klasszikus útjának aktiválódását indítja el. Egy másik komplement aktivációs rendszer az alternatív útvonal, amely a properdinen alapul.

A teljes komplementrendszer aktiválódásának eredményeként citolitikus hatása nyilvánul meg. A komplementrendszer aktiválódásának utolsó szakaszában egy membrán támadási komplex alakul ki, amely komplement komponensekből áll. A membrán támadási komplex behatol a sejtmembránba, 10 nm átmérőjű csatornákat képezve. A citolitikus komponensek mellett a C3a és a C5a anafilatoxinok, mivel hisztamin felszabadulást okoznak a hízósejtekből és fokozzák a neutrofil kemotaxist, a C3c pedig fokozza a komplementtel töltött sejtek fagocitózisát. A komplementrendszer aktiválásának egy alternatív útja biztosítja a vírusok és a megváltozott eritrociták eltávolítását a szervezetből.

A komplementrendszer védő funkcióval rendelkezik, de hozzájárulhat a szervezet saját szöveteinek károsodásához is, például glomerulonephritis, szisztémás lupus erythematosus, miokarditisz stb. esetén. A teljes komplementaktivitást hemolitikus egységekben fejezik ki. Az újszülötteknél a komplementrendszer aktivitása alacsony, és egyes adatok szerint a felnőttek aktivitásának körülbelül 50%-a (ez a C1, C2, C3, C4-re vonatkozik). Az élet első hetében azonban a vérszérum komplementtartalma gyorsan növekszik, és 1 hónapos kortól kezdve nem különbözik a felnőttekétől.

Jelenleg számos olyan betegséget írtak le, amelyek a komplement különböző komponenseinek genetikailag meghatározott hiányán alapulnak. Az öröklődés leggyakrabban autoszomális recesszív (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-gátló); csak a C1-gátló hiánya autoszomális domináns.

A C1-gátló hiánya klinikailag angioödémában nyilvánul meg, amely általában fájdalommentes. Általában nincs bőrpír. Ha az ödéma a gége környékén lokalizálódik, az elzáródás miatt légzési elégtelenséget okozhat. Ha hasonló kép alakul ki a bélben (általában a vékonybélben), a beteg fájdalmat, hányást (gyakran epével), gyakori híg székletet tapasztal. A C1r, C2, C4, C5 hiánya esetén a szisztémás lupus erythematosusra (SLE-szindróma), vérzéses vaszkulitiszre (Schönlein-Henoch-kór), polimiozitiszre és ízületi gyulladásra jellemző klinikai tünetek jelentkeznek. A C3, C6 tartalmának csökkenése visszatérő gennyes fertőzésekben, többek között tüdőgyulladásban, szepszisben és középfülgyulladásban nyilvánul meg.

Az alábbiakban a komplementrendszer faktorainak, komponenseinek vagy szabályozó fehérjéinek hiányával összefüggő különféle betegségek kockázati struktúráit vizsgáljuk.

Fagocitózis és természetes immunitás

A fagocitózis elmélete II. Mechnikov nevéhez fűződik. Filogenetikailag a fagocitózis a szervezet védekezésének egyik legősibb reakciója. Az evolúció során a fagocita reakció jelentősen összetettebbé és fejlettebbé vált. A fagocitózis látszólag a magzat korai védekező mechanizmusa. A nem specifikus immunrendszert a keringő (polimorfonukleáris leukociták, monociták, eozinofilek), valamint a szövetekben rögzített (makrofágok, lépsejtek, a máj csillagszerű retikuloendoteliocitái, a tüdő alveoláris makrofágjai, a nyirokcsomók makrofágjai, az agy mikrogliasejtjei) fagociták képviselik. Ennek a rendszernek a sejtjei a magzati fejlődés viszonylag korai szakaszában - a terhesség 6. és 12. hete között - jelennek meg.

Különbséget tesznek a mikrofágok és a makrofágok között. A mikrofágok neutrofilek, a makrofágok pedig nagy, monocitákhoz kapcsolódó, fixált szöveti vagy keringő sejtek. A makrofágreakció valamivel később alakul ki a magzatban.

A polimorf maggal rendelkező leukociták felezési ideje mindössze 6-10 óra. Feladatuk a gennyes baktériumok, egyes gombák és immunkomplexek befogása és intracelluláris emésztése. Ennek a funkciónak az ellátásához azonban a polimorfonukleáris leukociták migrációját szabályozó, „irányító” vagy célzó tényezők egész komplexuma szükséges. Ez a komplex adhéziós molekulákat tartalmaz: szelektineket, integrineket és kemokineket. A mikroorganizmusok elpusztításának tényleges folyamata oxidáz rendszerek, beleértve a szuperoxidokat és peroxidokat, valamint a granulátumok hidrolitikus enzimjeinek, a lizozimnek és a mieloperoxidáznak az aktiválásával történik. Fontos szerepet játszanak a „defenzineknek” nevezett rövid peptidek is. Molekulájuk 29-42 aminosavból áll. A defenzinek hozzájárulnak a baktériumsejtek és egyes gombák membránjainak integritásának károsodásához.

A magzati időszakban, sőt még a perifériás köldökzsinórvérből nyert vérminták esetében is, az újszülött leukociták alacsony fagocitózis-kapacitással és alacsony mobilitással rendelkeznek.

Ha az újszülöttek fagocitáinak abszorpciós kapacitása kellően fejlett, akkor a fagocitózis utolsó fázisa még nem tökéletes, és később (2-6 hónap után) alakul ki. Ez elsősorban a kórokozó mikroorganizmusokra vonatkozik. Az élet első 6 hónapjában a gyermekeknél a fagocitózis utolsó szakaszában részt vevő nem enzimatikus kationos fehérjék tartalma alacsony (1,09+0,02), majd növekszik (1,57±0,05). A kationos fehérjék közé tartozik a lizozim, a laktoferrin, a mieloperoxidáz stb. Az élet során a fagocitózis százalékos aránya az élet első hónapjától kezdődően kissé ingadozik, körülbelül 40-et tesz ki. Kiderült, hogy a pneumococcusok, a Klebsiella pneumoniae és a Haemophilus influenzae nem hajlamosak a fagocitózisra, ami valószínűleg magyarázza a tüdőgyulladás gyakoribb előfordulását gyermekeknél, különösen korai életkorban, súlyosabb lefolyásával, gyakran szövődményekkel (tüdőkárosodás) járva. Ezenkívül azt találták, hogy a staphylococcusok és a gonococcusok még a fagociták protoplazmájában is megtartják a szaporodási képességüket. Ugyanakkor a fagocitózis a fertőzés elleni védelem nagyon hatékony mechanizmusa. Ezt a hatékonyságot a szöveti és a keringő makrofágok és mikrofágok nagy abszolút száma is meghatározza. A csontvelő naponta akár (1...3)x1010 ^neutrofilt is termel, teljes érési idejük körülbelül 2 hét. Fertőzés során a neutrofil leukociták termelése jelentősen megnőhet, az érési idő pedig csökkenhet. Ezenkívül a fertőzés a csontvelőben lerakódott leukociták "toborzásához" vezet, amelyek száma 10-13-szor nagyobb, mint a keringő vérben. A stimulált neutrofil aktivitása az anyagcsere-folyamatok átszervezésében, a migrációban, az adhézióban, a rövid szénláncú fehérjék - defenzinek - töltésének felszabadulásában, az oxigén "robbanás" megvalósításában, a tárgy felszívódásában, az emésztőrendszeri vakuólum (fagoszóma) kialakulásában és a szekréciós degranulációban nyilvánul meg. A fagocitózis aktivitása fokozza az opszonizáció hatását, amelyben maga a fagocita, a fagocitózis tárgya és az opszonizáló tulajdonságokkal rendelkező fehérjék együttműködve vesznek részt. Ez utóbbi szerepét az immunglobulin G, C3, C-reaktív protein és az „akut fázis” egyéb fehérjéi - haptoglobin, fibronektin, savas α-glikoprotein, α2-makroglobulin - tölthetik be. A komplementrendszer H faktorának opszonizáló szerepe nagyon fontos. Ennek a faktornak a hiánya az újszülöttek fagocita védelem elégtelen hatékonyságával jár. Az érrendszeri endotélium szintén jelentős szerepet játszik a fagocitózis reakciók szabályozásában. Az adhéziós molekulák szabályozóiként működnek ebben a folyamatban: szelektinek, integrinek és kemokinek.

A monocitákból származó hosszú életű szöveti makrofágokat elsősorban az interferon-γ és a T-limfociták aktiválják. Ez utóbbiak reagálnak a fagocita membrán CD40 keresztantigénjével, ami nitrogén-monoxid szintéziséhez, CD80 és CD86 molekulák expressziójához, valamint interleukin 12 termelődéséhez vezet. Ezek a láncok szükségesek az antigénprezentációhoz a specifikus sejtes immunitás kialakulásának láncában. Így jelenleg a fagocitózis rendszer nem tekinthető csupán az elsődleges, nem specifikus védelem evolúciósan primitív vonalának.

Gyermekeknél előfordulhatnak primer és szekunder fagocitózis-zavarok. Az elsődleges betegségek mind a mikrofágokat (neutrofileket), mind a makrofágokat (mononukleáris sejteket) érinthetik. Generációról generációra öröklődhetnek, azaz öröklődhetnek. A fagocita reakció zavarainak átadása összefüggésben lehet az X kromoszómával (krónikus granulomatózus betegség) vagy autoszomális, gyakrabban recesszív típusú, ami a vér baktericid tulajdonságainak csökkenésében nyilvánul meg.

A fagocita reakciók zavarai általában megnagyobbodott nyirokcsomókban, gyakori bőr- és tüdőfertőzésekben, osteomyelitisben, hepatosplenomegaliában stb. nyilvánulnak meg. Ebben az esetben a gyermekek különösen fogékonyak a Staphylococcus aureus, az Escherichia coli és a Candida albicans (szoptatás) által okozott betegségekre.

A fagocita sejtek morfológiai jellemzőinek relatív és abszolút számának, a citokémiai jellemzőknek - a mieloperoxidáz, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitásának - és a funkcionális jellemzőknek (például a mikro- és makrofágok mobilitása) a vizsgálata érvként szolgálhat arra a feltételezésre, hogy a kóros folyamat a fagocitózis zavarán alapul. A fagocitózis másodlagos zavara, mint általában szerzett természetű, gyógyszeres kezelés, például citosztatikus gyógyszerek hosszú távú alkalmazása esetén alakul ki. Mind a primer, mind a szekunder fagocitózis rendellenességek meghatározhatók a kemotaxis, az adhézió, az objektum intracelluláris hasításának domináns zavaraiként. A fagocitózis rendszer örökletes vagy súlyos betegségek vagy mérgezések után szerzett zavarai meghatározhatják egyes betegségek gyakoriságának növekedését és klinikai megnyilvánulásaik sajátosságait.