Valcite

Egy rendkívül aktív vírusellenes terápiás szer, amelyet súlyos vírusfertőzésben szenvedő betegeknek írnak fel, és amelynek alkalmazása bizonyos szabályok betartását igényli.

Jelzések Valcite

• citomegalovírus okozta károsodás a retina fényérzékeny sejtjeiben 16 év feletti, szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél;
• citomegalovírus fertőzés megelőzése 16 év feletti szervátültetésben részesülő betegeknél.

[ 1 ]

Kiadási űrlap

Filmtabletta formájában kapható. Minden egyes egység 450 mg ganciklovir L-valil-észtert tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

A hatóanyag (a ganciklovir vagy valganciklovir-hidroklorid L-valil-észtere) származéka a ganciklovir, egy szintetikus anyag, amelynek tulajdonságai hasonlóak a 2-dezoxiguanozinhoz. Ez az anyag hatékony a következő vírusok ellen: herpesz (1., 2., 6., 7. és 8. típus), Epstein-Barr vírus, bárányhimlő, hepatitisz B és citomegalovírus.

A ganciklovir étervegyület hidrolízisének katalizátorai az észteráz enzimek, amelyek gyorsan lebontják az emberi szervezetbe került Valcyte-ot.

Amikor a ganciklovir behatol a vírussal fertőzött sejtekbe, megkezdődik egy foszforilációs reakció, amelyet a vírusprotein-kináz katalizál, az anyag monofoszfátjának, majd trifoszfátjának képződésével. Mivel ezt a folyamatot a vírusprotein-kináz aktiválja, főként a fertőzött sejtekben fordul elő.

A vírus dezoxiribonukleáz bioszintézisének gátlásának mechanizmusa a vírus dezoxiribonukleázban lévő dezoxiguanozin-trifoszfát ganciklovir-trifoszfáttal való helyettesítésén alapul, amely a természetes elem helyére épül fel, és a vírus DNS-láncának szerkezetének megszakításához vezet, vagy jelentősen korlátozza annak megnyúlását. Laboratóriumi vizsgálatok szerint a gyógyszer hatóanyagának optimális sűrűsége, amely 50%-kal gátolja a citomegalovírus kinázok aktivitását (IC50), 0,02 μg/ml és 3,5 μg/ml között van.

Az érintett sejtekben a ganciklovir-trifoszfát fokozatosan metabolizálódik. Attól a pillanattól kezdve, hogy ez az anyag már nem kimutatható az extracelluláris folyadékban, a citomegalia vírus által érintett sejtekből a felezési ideje ¾ nap; a herpes simplex vírus esetében pedig hat órától egy napig tart.

A gyógyszer virosztatikus hatását a citomegalovírus kiválasztásának 46%-ról 7%-ra való csökkenése igazolja az AIDS-ben és újonnan diagnosztizált citomegalovírus-asszociált retinitisben szenvedő egyének szervezetéből a Valcyte-kezelés négy hete után.

Farmakokinetikája

A gyógyszer beadása után a szervezetben zajló folyamatokat kezelés alatt álló, citomegalovírus- és HIV-szeropozitív, szerzett immunhiányos szindrómában és CMV-vel összefüggő retinitisben szenvedő, valamint szilárd szerveket átültetett egyének példáján vizsgálták.

A ganciklovir Valcyte bevétele után a szervezetre gyakorolt hatását jellemző értékek a felszívódási képessége (biohasznosulás) és a vesefunkció megőrzése. Biohasznosulása hasonló volt a gyógyszert szedő betegek összes csoportjában. A hatóanyag szisztémás hatása a szervátültetés után megfelelt a vesefunkciónak megfelelő adagolási sorrendnek.

Szívás

A gyógyszer hatóanyaga jól felszívódik a gyomor-bélrendszerben, gyorsan lebomlik, ganciklovirt képezve, amelynek a Valcyte orális adagolása után a véráramban lévő része körülbelül 60%. A gyógyszer szisztémás hatása jelentéktelen és rövid távú. A vizsgálat első napján a teljes szérumkoncentráció és a legmagasabb plazmasűrűség a hatóanyag dózisának körülbelül 1%, illetve 3%-a. Ezek a mutatók akkor emelkednek, ha a Valcyte tablettákat étkezés közben veszik be.

Elosztás

Mivel a valganciklovir-hidroklorid gyorsan metabolizálódik, nem tartották praktikusnak a szérumalbuminhoz való kötődésének meghatározását. A ganciklovir szérumalbuminhoz való kötődése 0,5-51 μg/ml gyógyszersűrűség mellett 1-2%-nak adódott. Eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban egyetlen intravénás injekció beadása után 0,680±0,161 l/testtömegkilogramm.

Anyagcsere

Az emberi szervezetbe jutva a gyógyszer hatóanyaga jó sebességgel hidrolizálódik ganciklovirrá; más bomlástermékeket nem azonosítottak.

Visszavonás

A gyógyszer hatóanyaga és metabolitja a glomeruláris szűrőn és a vese tubulusokon keresztül ürül ki. A ganciklovir teljes clearance-ének több mint 80%-a a vér vesén keresztüli tisztításának köszönhető.

A vesekárosodás a ganciklovir vérből történő kiürülésének lassabb sebességét eredményezte, ami hozzájárult a terminális felezési idő növekedéséhez. Ennél a betegcsoportnál az adagolás módosítása szükséges.

A májátültetésen átesett betegek farmakokinetikai indexei a Valcyte egyszeri standard dózisának (napi 900 mg) alkalmazása után összehasonlíthatók voltak a stabil májműködésű transzplantált betegek hasonló paramétereivel.

A Valcyte egyszeri standard dózisa (napi 900 mg) esetén a cisztás fibrózis jelenléte nem befolyásolta a ganciklovir klinikai felszívódását tüdőtranszplantáción átesett betegeknél. A klinikai tünetek komplexe összehasonlítható volt más, citomegalovírus-asszociált elváltozásokkal rendelkező, szervátültetésen átesett betegek kezelésében tapasztalt expozícióval.

[ 2 ], [ 3 ]

Adagolás és beadás

Ez a gyógyszer gondos betartást igényel az adagolási utasításokban, mivel a ganciklovir tízszer jobban felszívódik belőle, mint az azonos nevű kapszulákból.

A gyógyszer alapvető adagjai

Indukciós terápia: akut periódusban citomegalovírus okozta retinagyulladás esetén 0,9 g-os egyszeri adagot (két tablettát reggel és este 12 órás időközzel) kell felírni három héten keresztül. Figyelembe kell venni, hogy a hosszan tartó indukciós kezelés növeli a mielotoxicitás valószínűségét.

A fenntartó terápia napi egyszeri 0,9 g-os adagot jelent. Ugyanezeket a recepteket adják a citomegalovírus okozta retinagyulladásban szenvedő remisszióban lévő betegeknek. Klinikai romlás esetén az orvos ismételt indukciós kezelést írhat elő.

A donor szervek recipienseiben a citomegalovírus-fertőzés megelőzése érdekében a tizediktől a századik posztoperatív napig egyszer 0,9 g Valcyte-ot kell felírni.

Terhesség Valcite alatt történő alkalmazás

A gyógyszer megengedett karcinogenitását kísérletileg igazolták laboratóriumi állatokon (egereken). A ganciklovir, amely a gyógyszer hatóanyagának lebomlása eredményeként képződik, negatívan befolyásolja a reprodukciós képességet és teratogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A Valcyte-kezelés során a termékeny korú női betegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, a férfi betegeknek pedig a kezelés teljes időtartama alatt és a befejezése után – legalább három hónapig – barrier fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Ellenjavallt terhes és szoptató nők számára.

Ellenjavallatok

• allergiás reakciók a gyógyszer összetevőire, valamint az aciklovirra, valaciklovirra;
• terhes és szoptató nők;
• 0-12 éves gyermekek;
• neutropenia (abszolút neutrofilszám 1 µl vérben <500);
• vérszegénység (hemoglobinszint <80g/l);
• trombocitopénia (a vérlemezkék abszolút száma 1 µl vérben <25 ezer);
• kreatinin-clearance <10 ml/perc.

Óvatosan kell eljárni az idős betegek és a veseelégtelenségben szenvedők kezelési módjának kiválasztásakor.

[ 4 ]

Mellékhatások Valcite

A Valcyte szedésének kísérletileg azonosított mellékhatásai hasonlóak a ganciklovir terápiás alkalmazása során regisztráltakhoz.

A citomegalovírus retinitisben és szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a neutrofilszám csökkenése, a láz, a szájüregi Candida fertőzés, a migrén és a fáradtság.

A donor szervátültetésben részesülő betegek által jelentett leggyakoribb mellékhatások a gyomorrontás, a végtagok és az egész test remegése, a transzplantátum kilökődése, hányinger, migrén, lábdagadás, székrekedés, álmatlanság, hátfájás, magas vérnyomás és hányás voltak. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes fokú volt. A kutatók szerint a szilárd szervátültetésben részesülő betegek által jelentett leggyakoribb mellékhatások a leukopénia, a hasmenés, a hányinger és a különböző súlyosságú neutropénia voltak.

A szervátültetés utáni mellékhatások legalább 2%-ában megfigyelhetők, és a CMV-vel összefüggő retinitisben szenvedők csoportjában nem szerepelnek: magas vérnyomás, emelkedett vér kreatinin- és/vagy káliumszint, májműködési zavar.

A Valcyte szedésének mellékhatásai, amelyeket a donor szervek recipienseinél profilaktikus alkalmazás esetén, valamint a retina citomegalovírus okozta gyulladásának kezelésében gyakrabban, mint 5%-ban figyeltek meg:

Emésztőrendszer: hasmenés, hányinger és hányás, hasi és gyomortáji fájdalom, székrekedés, emésztési zavarok, puffadás, folyadék felhalmozódása a hasüregben, májműködési zavar.

Szisztémás panaszok: láz, fáradtság, lábdagadás, perifériás ödéma, fogyás, étvágytalanság, folyadékvesztés, szervátültetés kilökődése.

Hematopoiesis: a neutrofilek, a hemoglobin, a vérlemezkék és a leukociták szintjének csökkenése.

A szájüreg fertőzése Candida gombákkal.

A központi és perifériás idegrendszer szervei: diffúz fájdalom szindróma a fejben, álmatlanság, perifériás idegek károsodása, testrészek zsibbadása és remegése, szédülés, depressziós állapotok.

Bőr: viszkető irritáció, túlzott éjszakai izzadás, pattanások.

Légzőrendszer: légszomj, légzési tünetek és felső légúti fertőzés, folyadék felhalmozódása a mellhártyaüregben, tüdőgyulladás, beleértve a pneumocystis tüdőgyulladást is.

Látás: homályos látás, a retina elválása a choroideától.

Csontváz és izmok: hát-, végtag-, ízületi fájdalom, izomgörcsök.

Izoláció: veseelégtelenség, húgyúti rendellenességek, húgyúti fertőzések.

Szív és erek: a vérnyomás emelkedése vagy csökkenése.

Elemzési paraméterek: emelkedett kreatinin- és káliumszint, csökkent kálium-, magnézium-, glükóz-, foszfor-, kalciumszint.

Különböző posztoperatív szövődmények: fájdalom szindróma, a posztoperatív seb fertőzése, fokozott váladékozás és lassú gyógyulás.

A betegek állapotát bonyolító és a gyógyszer szedésével összefüggő mellékhatások, amelyek előfordulási gyakorisága nem haladja meg az 5%-ot:

Vérképzés: a csontvelő aktivitásának elnyomása és ennek következtében a vérsejtek elégtelen termelése (pancitopénia, aplasztikus anémia). A neutrofilek számának 500 sejt/mikroliter vér alatti értékre való csökkenését nagyobb gyakorisággal figyelték meg citomegalovírus okozta retinagyulladásban szenvedő betegeknél (16%), mint a donor szervek recipienseinél (5%).

Izoláció: csökkent kreatinin-clearance és ennek következtében hiperkoncentrációja, amelyet nagyobb gyakorisággal figyeltek meg donor szervek recipienseiben, mint CMV-vel összefüggő retinagyulladásban szenvedő egyénekben. A veseműködési zavar a transzplantáció specifikus következménye.

Hemosztázis: életveszélyes vérzés, valószínűleg a vérlemezkeszám hirtelen csökkenése miatt.

Központi és perifériás idegrendszer: izomgörcsök, hallucinációk, zavartság, fokozott izgalom és egyéb mentális rendellenességek.

Egyéb: Valcyte-ra való szenzibilizáció.

[ 5 ]

Overdose

Bizonyítékok vannak a medulláris aplázia kialakulására, amely halálos kimenetelű volt egy felnőttnél, aki több nap alatt tízszeresére növelte a gyógyszeradagot (figyelembe véve a veseműködési zavarokat).

Fennáll annak a lehetősége, hogy az ajánlottnál nagyobb adagok szedése fokozhatja a gyógyszer nefrotoxikus tulajdonságait.

A hatóanyag szérumtartalmának csökkentése hemodialízissel és hidratálással lehetséges.

A Valcyte adagolásának mérlegelésekor figyelembe kell venni az intravénásan beadott ganciklovir dózisának túllépésének következményeit, mivel a gyógyszer hatóanyaga ganciklovirrá alakul. A ganciklovir klinikai vizsgálatai és közvetlenül a vénába adott injekciója során előfordult túladagolási epizódokról is beszámoltak. Egyes megfigyelt személyeknél a túladagolás nem okozott negatív következményeket.

A legtöbb esetben az alábbi toxikus hatások egyikét vagy többnek a kombinációját figyelték meg:

• a vérösszetételről: csontvelő-diszfunkció, az összes vérsejt számának csökkenése vagy bármilyen típusú - leukopénia, neutropenia, granulocitopénia;
• a májon: hepatitis, diszfunkció;
• a vesékre: a vesekárosodás súlyosbodása, ha az már a kezelés előtt fennállt, akut veseelégtelenség, szérum hiperkreatininémia;
• a gyomor-bél traktusban: hasi fájdalom, emésztési zavarok:
• az idegrendszerről: generalizált remegés, izomgörcsök.

[ 6 ], [ 7 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Állatkísérletek nem mutattak ki jelentős kölcsönhatást a következő, a Valcyte-tal együtt adandó gyógyszerekkel: valaciklovir és didanozin, nelfinavir és ciklosporin, mikofenolát-mofetil és omeprazol.

Várható kölcsönhatás más, ganciklovirra jellemző gyógyszerekkel, mivel a valganciklovir-hidroklorid lebomlása és kiválasztása meglehetősen gyorsan történik.

A ganciklovir legfeljebb 2%-ban kötődik a plazma albuminhoz, ezért a keletkező vegyületekkel szubsztitúciós reakciók nem várhatók.

A ß-laktám antibiotikummal, Imipenem+Cilastatinnal való kombináció nem kívánatos, mivel ilyen esetekben görcsös reakciókat figyeltek meg a betegeknél.

A probeneciddel történő együttes alkalmazás csökkentheti a ganciklovir vesén keresztüli kiválasztását és növelheti a felszívódását, ezáltal növelve annak toxicitását.

A zidovudinnal történő egyidejű alkalmazás növeli a neutropenia és az anémia kockázatát; egyes betegeknél ezen gyógyszerek adagját módosítani kell.

Didanozinnal kombinálva az utóbbi plazmakoncentrációja jelentősen megnő. Figyelembe kell venni a didanozin toxikus hatásának lehetőségét, és figyelemmel kell kísérni a gyógyszereket egyidejűleg szedő betegek állapotát.

A ganciklovir standard dózisának egyszeri intravénás injekciójának és a mikofenolát-mofetil por adagolásának kombinációja – tekintettel a veseelégtelenségnek ezen gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatására – hipotetikusan koncentrációjuk növekedéséhez vezethet. Feltételezhető, hogy a mikofenolát-mofetil dózisának módosítása nem szükséges, de a Valcyte dózisát veseelégtelenségben szenvedő betegeknél módosítani kell, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket.

Zalcitabinnal kombinálva az orális ganciklovir felszívódása 13%-kal nő.

A sztavudinnal, trimetoprimmal és ciklosporinnal történő kombináció nem mutatott ki jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, és az adag módosítása nem szükséges.

A ganciklovir más, mieloszuppresszív hatású vagy veseelégtelenséget okozó gyógyszerekkel való kombinációja nem kívánatos, mivel kölcsönösen fokozhatják a szervezetre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Ezen gyógyszerek ganciklovirral kombinált felírásakor mérlegelni kell a lehetséges előnyöket a valószínűsíthető kockázatokkal szemben.

[ 8 ], [ 9 ]

Tárolási feltételek

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Gyermekektől elzárva tartandó.

Szavatossági idő

Az eltarthatóság 3 év.