Neuroblasztóma gyermekeknél: okok, diagnózis, kezelés

A gyermekonkológiában az egyik leggyakoribb extracranialis daganat a gyermekeknél a neuroblasztóma, amely a neurális crest neuroblasztokból, azaz a szimpatikus idegrendszer germinális (éretlen) idegsejtjéből származó rosszindulatú embrionális daganatokra utal. 

Járványtan

A Nemzetközi Neuroblasztóma Kockázati Csoport (INRG) statisztikái szerint a neuroblasztóma az összes rákos megbetegedések körülbelül 8%-át teszi ki világszerte, és a leukémia és az agydaganatok után a harmadik helyen áll a prevalencia tekintetében.

Mások szerint a neuroblasztóma a csecsemők összes rákos megbetegedésének körülbelül 28%-át teszi ki. Az esetek több mint harmadában a neuroblasztómát egy év alatti gyermekeknél diagnosztizálják; a diagnózis felállításának medián életkora 19-22 hónap. A diagnosztizált esetek több mint 90%-a két-öt éves gyermekeknél fordul elő (elsősorban fiúknál); a csúcs előfordulása két-három éves korban következik be, és az öt évnél idősebb gyermekeknél az esetek kevesebb, mint 10%. 

Okoz neuroblasztóma

A neuroblasztóma okait tanulmányozva a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy ez a daganat a gyermekeknél az embriogenezis vagy a korai posztnatális fejlődés során előforduló szórványos genetikai mutációk miatt fordul elő. De nem ismert, hogy mi okozza ezeket a génváltozásokat, mivel teratogén környezeti tényezők hatását nem azonosították. 

Az ilyen daganatok bárhol előfordulhatnak, beleértve a mediastinumot, a nyakat, a hasat, a mellékveséket, a veséket, a gerincet, a medencét.

Ritka esetekben a csecsemők neuroblasztómáját öröklött mutáció okozhatja. Különösen a 2. Kromoszómán található CD246 membránfehérje gén mutációja, az ALK tirozin kináz enzim, amely sejtközi kommunikációt biztosít, és fontos szerepet játszik az idegrendszer működésében; a PHOX2B fehérje génjében (a 4. Kromoszómán), amely részt vesz az idegsejtek érésében. 

A neuroblasztóma összefüggésbe hozható az  1- es típusú neurofibromatózissal  gyermekeknél, a  Beckwith-Wiedemann-szindrómával  és a hyperinsulinemiás hipoglikémiával (hasnyálmirigy nesidioblastosis). 

Kockázati tényezők

A mai napig az öröklődést a gyermekek neuroblasztóma kialakulásának kockázati tényezőiként ismerik el - ennek a daganatnak a jelenléte a családi anamnézisben, valamint a magzati fejlődés során bekövetkező génmutációkkal kapcsolatos veleszületett rendellenességek. Ez különösen igaz azokra az esetekre, amikor a különböző szervekben több neoplazma alakul ki.

A kutatók nem azonosítottak egyetlen olyan exogén tényezőt sem, amely növeli ennek a daganatnak a kockázatát.

Pathogenezis

A neuroblasztómák kialakulásának mechanizmusa az idegi gerincsejtek – az emberi embrió ektodermális csírarétegéből a neurális cső szélei mentén kialakuló kétoldalú sejtvonalak – differenciálódásának és érésének károsodásának köszönhető. Ezek a sejtek vándorolnak (mozognak) és számos sejttípusra differenciálódnak: szenzoros és autonóm neuronok, neuroendokrin és mellékvese velősejtek, koponya- és arcporc- és csontsejtek, valamint pigmentsejtek. 

A neuroblasztómában a migrált neuroblasztok nem érnek meg, hanem tovább nőnek és osztódnak, daganatot képezve. Kialakulásának patogenezise a következő génmutációkhoz kapcsolódik:

• a kromoszóma szekvencia egy részének megkettőződésével vagy az LMO1 gén szegmenseinek megkettőződésével a 11. Kromoszómán, amely az RBTN1 fehérjét kódolja az embrió idegi gerincének sejtjeiben;
• az 1q21.1 kromoszómán található NBPF10 gén kópiaszám-változásával, amely a DUF1220 fehérjét kódolja, amely a humán idegi őssejtek proliferációját szabályozza. Ezek a rendellenességek vagy ennek a kromoszómának a megkettőzéséhez, vagy deléciójához – a DNS egy részének hiányához – vezetnek;
• az ATRX tumorszuppresszor gén változásaival (Xq21.1 kromoszómán);
• az egyik transzkripciós faktort (DNS-kötő fehérjét) kódoló N-Myc transzkripciós faktor gén további kópiáinak (amplifikációjának) jelenlétével a 2. Kromoszómán, amely szabályozza más gének aktivitását és szabályozza a progenitor sejtek proliferációját fehérjék képződése a magzat szöveteinek és szerveinek kialakításához. Ennek a génnek az amplifikációja onkogénné alakítja, ami a sejtciklus megsértését, fokozott sejtproliferációt és daganatképződést vált ki.

Tünetek neuroblasztóma

A neuroblasztóma első jelei nem specifikusak, és étvágytalanságban (és fogyásban), etetés közbeni fáradtságban, lázban és ízületi fájdalmakban nyilvánulhatnak meg.

A klinikai tünetek az elsődleges daganat helyétől és a metasztázisok jelenlététől függenek (ezek az esetek 60-73%-ában fordulnak elő).

Nagyon gyakran az elsődleges neuroblasztóma a mellékvese velőjében lokalizálódik, amely hasonló eredetű az idegsejtekkel. Egy éves korban az esetek 35-40% -ában diagnosztizálják a gyermekek mellékvese neuroblasztómáját. Tünetei a hasi fájdalom, láz, fogyás, csontfájdalom, vérszegénység vagy egyidejű Pepper-szindróma: diffúz májkárosodás súlyos hepatomegaliával és légzési distressz szindrómával.

A retroperitoneális neuroblasztóma vagy retroperitoneális neuroblasztóma gyermekeknél, ahogy nő, nyomást gyakorol a hólyagra vagy a belekre, ami vizelési vagy székletürítési problémákat, lábdagadást (fiúknál a herezacskó megduzzad) okozhat.

A mediastinalis neuroblasztóma gyermekeknél (mediastinalis neuroblasztóma) gyakran nyomja a vena cava felső részét, és ez az arc, a nyak, a karok és a mellkas felső részének duzzadását okozhatja (a bőr kékesvörössé válik, bőr alatti csomókkal). Köhögés és sípoló légzés, légzési problémák (légszomj formájában) vagy nyelési zavarok (dysphagia) jelentkeznek; nyirokcsomók növekedése figyelhető meg a nyakban, a kulcscsont felett, a hónaljban.

A daganatsejtek csontvelőbe való terjedése   anémiához, thrombocytopeniához és vérzésre hajlamos leukopeniához vezet.

A periorbitális régióban lévő áttétek esetén pedig sötét karikák vagy zúzódások jelennek meg a szem körül. Az ilyen daganat fejfájást és szédülést, exophthalmiát (a szemgolyó kitüremkedését), az idegvégződések összenyomódása miatt a szemhéjak lelógását (ptosis) és a pupillák méretének csökkenését (miózis) is okozhatja.

Gyermekeknél a hasi neuroblasztóma vagy hasi neuroblasztóma tapintható tömítések kialakulásához vezet a hasban, puffadáshoz, étvágytalansághoz, székrekedéshez és vérnyomás-emelkedéshez vezet. A gerincvelőt vagy az ideggyökeret nyomó daganat a végtagok zsibbadásához és gyengeségéhez, valamint állni, kúszni vagy járni képtelenséghez vezethet. Ha a csontok érintettek, csontfájdalom léphet fel.

A 3-4 stádiumú hasüregben a nyirokcsomók károsodásával járó daganat esetén a daganatsejtek bejuthatnak a vese parenchymájába, majd gyermekeknél kiterjedt vese neuroblasztóma alakul ki, ami funkcióinak megsértéséhez vezet. 

Szakaszai

• Az 1. Stádiumú neuroblasztóma egy elsődleges daganat, amely a test egyik területén lokalizálódik és izolálódik; a nyirokcsomók mindkét oldalon nem érintettek.
• Neuroblasztóma 2. Stádium. A 2A stádiumban az elsődleges daganat egy területre korlátozódik, de nagy; kétoldali nyirokcsomók nem érintettek. A 2B stádiumban a test azon oldalán lévő nyirokcsomók, ahol a daganat található, pozitívak a metasztázisokra.
• Neuroblasztóma 3. Stádium: az elsődleges daganat áthalad a gerincvelő területén vagy a test középvonalán, a nyirokcsomókban egy- vagy kétoldali metasztázisok találhatók.
• 4. Stádiumú neuroblasztóma: A daganat távoli nyirokcsomókra, csontvelőre, csontokra, májra vagy más szervekre terjedt. A 4S stádiumot pedig olyan egy év alatti gyermekeknél határozzák meg, akiknek lokalizált primer daganata van, és a bőrbe, májba vagy csontvelőbe terjed.

Nemzetközi Neuroblasztóma Risk Stage System (INRGSS) 

Az INRGSS képalkotás által meghatározott kockázati tényezőket (IDRF) használ, amelyek a képalkotó vizsgálatok során látható tényezők, amelyek azt jelenthetik, hogy a daganatot nehezebb lesz eltávolítani. 

Az INRGSS a neuroblasztómákat 4 szakaszra osztja:

• L1: A daganat nem terjedt el onnan, ahol kiindult, és nem nőtt létfontosságú struktúrákká. A test egy részére korlátozódik, például a nyakra, a mellkasra vagy a hasra.
• L2: A daganat nem terjedt el (áttétet) messze onnan, ahol kiindult (például a has bal oldalától a mellkas bal oldaláig nőtt), de legalább egy IDRF-je van.
• M: A daganat a test távoli részébe metasztatizált (kivéve az SM stádiumú daganatokat).
• SM: Áttétes betegség 18 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, amelyben a rák csak a bőrre, a májra és/vagy a csontvelőre terjedt át. 

Komplikációk és következmények

A neuroblasztómát az alábbi szövődmények és következmények jellemzik:

• a nyirokcsomókra, a csontvelőre, a májra, a bőrre és a csontokra terjed (metasztázis);
• gerincvelő kompresszió (ami fájdalmat és bénulást okozhat);
• paraneoplasztikus szindróma kialakulása (  a daganat által kiválasztott egyes vegyi anyagok, valamint a sejtjei által expresszált GD2-dizialogangliozid antigén hatására), amely gyors akaratlan szemmozgások, koordinációs zavarok, izomgörcsök, hasmenés formájában nyilvánul meg;
• visszaesések az elsődleges terápia befejezése után (amint a klinikai gyakorlat azt mutatja, a magas kockázatú neuroblasztómák az esetek 50% -ában visszaesnek).

Diagnostics neuroblasztóma

Gyermekeknél a neuroblasztóma gyanújának diagnosztizálása fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és képalkotást igényel.

Vér- és vizeletvizsgálatot vesznek a katekolaminok (norepinefrin és dopamin) és a homován- vagy vanillilmandulasav (e hormonok metabolizmusa során képződő) kimutatására; a neurospecifikus enoláz vérvizsgálata, a vérszérum enzimhez kötött immunszorbens vizsgálata (ELISA) és csontvelővizsgálat (amelyből aspirációs punkcióval vesznek mintát). A mutációk meghatározására DNS-tesztet, a daganatszövet citomorfológiai vizsgálatához biopsziát végzünk.

A biopsziás minták levétele után azokat egy laboratóriumba küldik, ahol egy patológus (egy speciálisan a rákos sejtek kimutatására képzett orvos) mikroszkóp alatt megvizsgálja azokat. A mintákon gyakran speciális laboratóriumi vizsgálatokat is végeznek annak kimutatására, hogy a daganat neuroblasztóma-e.

Ha neuroblasztómáról van szó, a laboratóriumi vizsgálatok segíthetnek annak meghatározásában is, hogy a daganat milyen gyorsan növekszik vagy terjedhet, valamint milyen kezelések működhetnek a legjobban. 

A műszeres diagnosztika ultrahang, röntgen, MRI vagy CT, PET segítségével vizualizálja a daganatot 18F-fluordezoxiglükóz bevezetésével vagy MIBG-szkennelés - metaiodobenzilguanidinnel végzett szcintigráfia.  [1]

Megkülönböztető diagnózis

A differenciáldiagnózis magában foglalja a jóindulatú ganglioneuromát, ganglioneuroblasztómát. Rhabdomyosarcoma, nephroblastoma.

Kezelés neuroblasztóma

A neuroblasztómában a kezelés a beteg kockázati csoportjától (a daganatos folyamat stádiumától), a daganat elhelyezkedésétől, a daganatsejtek genomiális jellemzőitől és a gyermek életkorától függ. Ez magában foglalhatja a megfigyelést, a műtétet, a kemoterápiát, a sugárterápiát, az immunterápiát, a  vérképző őssejt-transzplantációt .

A gyermekek neuroblasztóma neoadjuváns vagy adjuváns (pre- vagy posztoperatív) kemoterápiáját, mint bármely  rák kemoterápiáját , tanfolyamokon végzik: a gyógyszert több napig egymás után adják be, majd szünetet tartanak a test helyreállítása érdekében. A ciklusok általában három-négy hetente ismétlődnek.

A következő gyógyszereket használják (és ezek kombinációja): ciklofoszfamid, ciszplatin vagy karboplatin, doxorubicin (adriamicin), vinkrisztin, etopozid.

A kemoterápiás gyógyszerek gyakori mellékhatásai   közé tartozik a hajhullás, étvágytalanság, fokozott fáradtság, hányinger és hányás, szájfekélyek, hasmenés vagy székrekedés. A kemoterápia negatívan befolyásolhatja a csontvelőt, és csökkentheti a vérsejtek számát. 

A célzott immunterápia során (amely a GD2 tumorantigénre irányul) a monoklonális antitestek (anti-GD2 MAb) csoportjába tartozó gyógyszereket alkalmazzák a dinutuximabot (Unituxin) és a Naxitamabot. Intravénásan, folyamatos infúzióban adják be granulocita-makrofág telep-stimuláló faktorral (GM-CSF citokin) és interleukin-2-vel kombinálva.

Ezeknek a gyógyszereknek a mellékhatásai fájdalom (gyakran nagyon súlyos), vérnyomáscsökkenés, szívdobogásérzés, légszomj (a légutak esetleges duzzanatával), láz, hányinger, hányás és hasmenés, sejt- és ásványianyag-elváltozások formájában nyilvánulnak meg. A vér összetétele.

A rák kiújulásának kockázatának csökkentése érdekében nagy dózisú kemoterápia és őssejt-transzplantáció után a magas kockázatú neuroblasztómában szenvedő gyermekeket szisztémás retinodákkal, 13-cisz-retinoinsavval (Izotretinoin) kezelik. [2]

A neuroblasztóma sebészeti kezelése - a daganat eltávolítása, például nyitott adrenalectomia vagy a mellékvese neuroblasztóma laparoszkópos reszekciója; lymphedectomia  (az érintett nyirokcsomók eltávolítása) stb. [3]

Magas kockázatú neuroblasztóma esetén sugárterápia adható  . [4]

Megelőzés

Tekintettel a gyermekek neuroblasztóma okaira, a megelőzés egyetlen módja a genetikai tanácsadás a terhesség megtervezésekor. De szem előtt kell tartani, hogy ez a daganat csak az esetek 1-2% -ában kapcsolódik öröklött mutációkhoz.

Előrejelzés

A csecsemőkori neuroblasztóma képes spontán visszafejlődésre.

Prognosztikus markerek 

• A magas kockázatú daganatok, valamint a neuroblasztóma minden korcsoportban és minden stádiumban (kivéve a 4S stádiumot) - az N-MYC gén fokozott expressziójával és az N-Myc onkogén amplifikációjával - kedvezőtlen prognózisú, ami befolyásolja a várható élettartamot.
• Az 1. Vagy 11. Kromoszóma bizonyos részeit (1p vagy 11q delécióként ismert) hiányzó daganatsejtek jelenléte kevésbé kedvező prognózist ad. A 17-es kromoszóma többletrésze (a 17q növekedése) szintén rosszabb prognózissal jár.
• A több DNS-sel rendelkező neuroblasztómasejtek jobb prognózissal rendelkeznek, különösen a 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
• A több neurotropin receptorral rendelkező neuroblasztómák, különösen a TrkA idegnövekedési faktor receptorral, kedvezőbb prognózissal rendelkeznek. 

Túlélés a veszélyeztetett gyermekkori rákcsoport (COG) szerint 

• Alacsony kockázatú csoport: Az alacsony kockázatú csoportba tartozó gyermekek 5 éves túlélési aránya meghaladja a 95%-ot.
• Közepes kockázati csoport: A közepes kockázatú csoportba tartozó gyermekek 5 éves túlélési aránya 90-95%.
• Magas kockázatú csoport: A magas kockázatú gyermekek 5 éves túlélési aránya körülbelül 50%.

A gyermekek rákos halálozásának körülbelül 15%-a neuroblasztómához kapcsolódik. Ezzel a nagy kockázatú rosszindulatú daganattal a hosszú távú túlélés esélye nem haladja meg a 40%-ot. A teljes ötéves túlélési arány 67-74%, az egy-négy éves korcsoportban - 43%, az első életévben diagnosztizált neuroblasztóma esetében pedig több mint 80%.