Non-Hodgkin limfóma

A non-Hodgkin limfómák heterogén betegségcsoport, melyeket a rosszindulatú limfoid sejtek monoklonális proliferációja jellemez a limforetikuláris zónákban, beleértve a nyirokcsomókat, a csontvelőt, a lépet, a májat és a gyomor-bél traktust.

A betegség általában perifériás nyirokcsomó-megnagyobbodással jelentkezik. Bizonyos formákban azonban a nyirokcsomók nem növekednek meg, de a keringő vérben rendellenes limfociták vannak. A Hodgkin-limfómával ellentétben a betegségre a folyamat diagnózisának felállításakor a disszemináció jellemzője. A diagnózis a nyirokcsomó- vagy csontvelőbiopszia eredményein alapul. A kezelés sugárterápiát és/vagy kemoterápiát foglal magában, az őssejt-transzplantációt általában mentőterápiaként végzik a betegség hiányos remissziója vagy kiújulása esetén.

A non-Hodgkin limfóma gyakoribb, mint a Hodgkin limfóma. Ez a hatodik leggyakoribb rák az Egyesült Államokban, évente körülbelül 56 000 új non-Hodgkin limfómás esetet jelentenek minden korcsoportban. A non-Hodgkin limfóma azonban nem önálló betegség, hanem a limfoproliferatív rosszindulatú daganatok egy kategóriája. Az előfordulási arány az életkorral növekszik (a medián életkor 50 év).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

A nem-Hodgkin limfóma okai

A legtöbb non-Hodgkin limfóma (80-85%) B-sejtekből, a fennmaradó rész T-sejtekből vagy természetes ölősejtekből származik. Minden esetben a forrás korai vagy érett progenitor sejtek.

A non-Hodgkin limfómák oka ismeretlen, bár a leukémiához hasonlóan erősen utalnak vírusos eredetre (pl. humán T-sejt leukémia/limfóma vírus, Epstein-Barr vírus, HIV). A non-Hodgkin limfómák kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik az immunhiány (másodlagos transzplantáció utáni immunszuppresszió, AIDS, primer immunbetegségek, száraz szem szindróma, RA), Helicobacter pylori fertőzés, bizonyos vegyi anyagoknak való kitettség és a Hodgkin limfóma korábbi kezelése. A non-Hodgkin limfómák a második leggyakoribb rákos megbetegedés a HIV-fertőzött betegeknél, és sok primer limfómás beteg AIDS-et diagnosztizál. A C-myc átrendeződés egyes AIDS-hez társuló limfómákra jellemző.

A leukémia és a non-Hodgkin limfómák számos közös vonást mutatnak, mivel mindkét patológia a limfociták vagy prekurzoraik proliferációjával jár. Bizonyos típusú non-Hodgkin limfómákban a gyermekek 50%-ánál és a felnőttek 20%-ánál a leukémiához hasonló klinikai kép figyelhető meg perifériás limfocitózissal és csontvelő érintettséggel. A differenciáldiagnózis nehézkes lehet, de a limfómát általában olyan betegeknél diagnosztizálják, akiknél sok nyirokcsomó (különösen a mediastinális) érintett, kis számú keringő kóros sejt és blaszt képződik a csontvelőben (< 25%). A leukémiás fázis általában agresszív limfómákban alakul ki, kivéve a Burkitt-limfómát és a limfoblasztos limfómákat.

A hipogammaglobulinémia, amelyet az immunglobulin termelés progresszív csökkenése okoz, a betegek 15%-ánál fordul elő, és hajlamosíthat súlyos bakteriális fertőzések kialakulására.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

A nem-Hodgkin limfóma tünetei

Sok betegnél a betegség tünetmentes perifériás nyirokcsomó-megnagyobbodásként jelentkezik. A megnagyobbodott nyirokcsomók rugalmasak és mozgékonyak, később konglomerátumokká egyesülnek. Egyes betegeknél a betegség lokalizált, de a legtöbb esetben több érintett terület is megfigyelhető. A mediastinális és retroperitoneális nyirokcsomó-megnagyobbodás kompressziós tüneteket okozhat különböző szervekben. Az extranodális elváltozások dominálhatják a klinikai képet (például a gyomor érintettsége rákot szimulálhat; a béllimfóma felszívódási zavar szindrómát okozhat; HIV-fertőzött betegeknél gyakran a központi idegrendszer is érintett).

Az agresszív limfómákban szenvedő betegek 15%-ánál, az indolens limfómákban szenvedők 7%-ánál kezdetben a bőr és a csont érintett. Alkalmanként kiterjedt hasi vagy mellkasi betegségben szenvedő betegeknél chylous ascites vagy pleurális folyadékgyülem alakul ki a nyirokcsatornák elzáródása miatt. A fogyás, a láz, az éjszakai izzadás és az asthenia disszeminált betegségre utal. A betegeknél lépmegnagyobbodás és hepatomegalia is előfordulhat.

Két jellemző jellemző az NHL-re, és ritka Hodgkin-limfómában: az arc és a nyak kipirulása és duzzanata jelentkezhet a vena cava superior összenyomódása miatt (vena cava superior szindróma vagy mediastinalis superior szindróma), a húgyvezeték retroperitoneális és/vagy medencei nyirokcsomók általi összenyomódása rontja a vizeletáramlást a húgyvezetéken keresztül, és másodlagos veseelégtelenséghez vezethet.

A vérszegénység kezdetben a betegek 33%-ánál jelentkezik, és a legtöbb betegnél fokozatosan alakul ki. A vérszegénységet a következő okok okozhatják: gyomor-bélrendszeri limfóma vérzése thrombocytopeniával vagy anélkül; hipersplenizmus vagy Coombs-pozitív hemolitikus anémia; limfómasejtek csontvelő-infiltrációja; kemoterápia vagy sugárterápia okozta mieloszuppresszió.

A T-sejtes limfóma/leukémia (HTLV-1-asszociált) akut kezdetű, erőteljes klinikai lefolyású, bőrinfiltrációval, nyirokcsomó-megnagyobbodással, hepatosplenomegaliával és leukémiával. A leukémiás sejtek rosszindulatú T-sejtek, megváltozott magokkal. Gyakran kialakul hiperkalcémia, amely inkább humorális faktorokhoz, mint csontkárosodásokhoz kapcsolódik.

Az anaplasztikus nagysejtes limfómában szenvedő betegeknél gyorsan progrediáló bőrelváltozások, adenopátia és zsigeri szervek érintettsége jelentkezik. A betegség összetéveszthető Hodgkin-limfómával vagy differenciálatlan rák áttétével.

A nem-Hodgkin limfómák stádiumbeosztása

Bár a lokalizált non-Hodgkin limfómák időnként előfordulnak, a betegség a diagnózis felállításakor általában disszeminált. A stádiumbeosztási vizsgálatok közé tartozik a mellkasi, hasi és kismedencei CT, PET és csontvelőbiopszia. A non-Hodgkin limfómák végleges stádiumbeosztása, akárcsak a Hodgkin limfóma esetében, a klinikai és szövettani leleteken alapul.

A nem-Hodgkin limfómák osztályozása

A non-Hodgkin limfómák osztályozása folyamatosan fejlődik, tükrözve ezen heterogén betegségek sejtes természetével és biológiai alapjaival kapcsolatos új ismereteket. A legszélesebb körben használt a WHO-osztályozás, amely a sejtek immunfenotípusát, genotípusát és citogenetikáját tükrözi; léteznek más limfómák rendszerezése is (pl. a Lyon-osztályozás). A WHO-osztályozásba besorolt legfontosabb új limfómatípusok a nyálkahártyához kapcsolódó limfoid tumorok; a köpenysejtes limfóma (korábban diffúz kis hasított sejtes limfóma); és az anaplasztikus nagysejtes limfóma, amely 75%-ban T-sejtes, 15%-ban B-sejtes eredetű, 10%-ban pedig besorolhatatlan heterogén betegség. A limfómatípusok sokfélesége ellenére azonban kezelésük gyakran azonos, kivéve az egyes T-sejtes limfóma típusokat.

A limfómákat általában indolens és agresszív limfómákra osztják. Az indolens limfómák lassan progrediálnak és reagálnak a terápiára, de gyógyíthatatlanok. Az agresszív limfómák gyorsan progrediálnak, de reagálnak a terápiára és gyakran gyógyíthatók.

Gyermekeknél a non-Hodgkin limfómák szinte mindig agresszívek. A follikuláris és egyéb indolens limfómák nagyon ritkák. Az agresszív limfómák (Burkitt-limfóma, diffúz nagy B-sejtes és limfoblasztos limfóma) kezelése speciális megközelítést igényel, mivel olyan területeket érint, mint a gyomor-bél traktus (különösen a terminális ileumban); az agyhártya és más szervek (például az agy, a herék). Figyelembe kell venni a terápia lehetséges mellékhatásainak kialakulását is, mint például a másodlagos rosszindulatú daganatok, a kardiorespirációs szövődmények, valamint a termékenység megőrzésének szükségessége. Jelenleg a kutatások ezen kérdések megoldására, valamint a tumoros folyamat molekuláris szintű fejlődésének, a gyermekkori limfóma prognosztikai tényezőinek vizsgálatára irányulnak.

A nem-Hodgkin limfóma altípusai (WHO osztályozás)

B-sejtes tumorok

T- és NK-sejtes tumorok

B-sejt prekurzorokból B-sejt prekurzor limfoblasztos leukémia/limfóma Érett B-sejtekből B-sejtes krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma. B-sejtes prolimfocitás leukémia. Limfoplazmacitás limfóma. Lép marginális zóna B-sejtes limfóma. Szőrös sejtes leukémia. Plazmasejtes mielóma/plazmacitóma. Extranodális marginális zóna limfoid szöveti B-sejtes limfóma (MALT limfóma). Nodális marginális zóna B-sejtes limfóma. Follikuláris limfóma. Köpenysejtes limfóma. Diffúz nagy B-sejtes limfómák (beleértve a mediastinális nagy B-sejtes limfómát, az elsődleges exudatív limfómát). Burkitt-limfóma

T-sejt prekurzorokból T-sejt prekurzor limfoblasztos leukémia/limfóma. Érett T-sejtekből T-sejtes prolimfocitás leukémia. Nagy szemcsés leukociták T-sejtes leukémiája. Agresszív NK-sejtes leukémia. Felnőttkori T-sejtes leukémia/limfóma (HTLV1-pozitív). Extranodális I-MKD sejtes limfóma, nazális típusú. Hepatosplenikus T-sejtes limfóma. Szubkután panniculitis-szerű T-sejtes limfóma. Mycosis fungoides/Sezary-szindróma. Anaplasztikus nagysejtes T/NK-sejtek limfómája, primer bőrtípus. Nem specifikus perifériás T-sejtes limfóma. Angioimmunoblasztikus T-sejtes limfóma

MALT - nyálkahártyához kapcsolódó nyirokszövet.

NK - természetes gyilkosok.

HTLV 1 (humán T-sejt leukémia vírus 1) - humán T-sejt leukémia vírus 1.

Agresszív.

Lusta.

Indolens, de gyorsan progresszív.

[ 9 ]

A nem-Hodgkin limfómák diagnózisa

A non-Hodgkin limfóma gyanúja fájdalommentes nyirokcsomó-megnagyobbodás esetén, vagy ha a rutin mellkasröntgen mediastinális nyirokcsomó-megnagyobbodást mutat ki. A fájdalommentes nyirokcsomó-megnagyobbodás fertőző mononukleózis, toxoplazmózis, citomegalovírus-fertőzés vagy leukémia következménye lehet.

A radiográfiai leletek hasonlíthatnak a tüdőrákra, a szarkoidózisra vagy a tuberkulózisra. Ritkábban a betegséget a perifériás vér limfocitózisa és nem specifikus tünetek alapján észlelik. Ilyen esetekben a differenciáldiagnózis magában foglalja a leukémiát, az Epstein-Barr vírusfertőzést és a Duncan-szindrómát.

Mellkasröntgent végzünk, ha korábban még nem végeztek rajta, és nyirokcsomó-biopsziát, ha CG vagy PET vizsgálattal nyirokcsomó-megnagyobbodást igazolnak. Ha a mediastinális nyirokcsomók megnagyobbodtak, a betegnek nyirokcsomó-biopszián kell átesnie CG vagy mediastinoszkópia kontrollja alatt. A következő vizsgálatokat rutinszerűen végzik el: teljes vérkép, alkalikus foszfatáz, vese- és májfunkciós vizsgálatok, LDH, húgysav. Egyéb vizsgálatokat az előzetes adatok alapján végzünk (pl. MRI gerincvelő-kompresszió vagy központi idegrendszeri rendellenességek tüneteinek kimutatására).

A biopszia szövettani kritériumai közé tartozik a normál nyirokcsomó-szerkezet és a tok inváziójának megzavarása, valamint a jellegzetes tumorsejtek kimutatása a szomszédos zsírszövetben. Az immunfenotípus-meghatározás meghatározza a sejtek jellegét, azonosítja a specifikus altípusokat, és segít a beteg prognózisának és kezelésének meghatározásában; ezeket a vizsgálatokat perifériás vérsejteken is el kell végezni. A CD45 pan-leukocita antigén jelenléte segít kizárni az áttétes rákot, amelyet gyakran a differenciálatlan rákos megbetegedések differenciáldiagnózisában mutatnak ki. A közös leukocita antigén és a génátrendeződés meghatározása (a B- vagy T-sejt klonalitását dokumentálja) kötelező a fixált szövetek esetében. A citogenetikai vizsgálatokhoz és az áramlási citometriához friss biopsziák szükségesek.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Nem-Hodgkin limfómák kezelése

A nem-Hodgkin limfóma kezelése jelentősen eltér a limfóma sejttípusától függően, és számos kezelési program létezik, ami nem teszi lehetővé számunkra, hogy részletesen megvizsgáljuk őket. A limfóma lokalizált és disszeminált stádiumainak, valamint az agresszív és indolens limfómáknak a kezelési megközelítései alapvetően eltérőek.

Lokalizált non-Hodgkin limfóma (I. és II. stádium)

Az indolens limfómát ritkán diagnosztizálják lokalizált stádiumban, de lokalizált betegség esetén a regionális sugárterápia hosszú távú remissziót eredményezhet. A betegség azonban a sugárterápia után több mint 10 évvel kiújulhat.

Az agresszív limfómában szenvedő betegek körülbelül felét lokalizált stádiumban diagnosztizálják, ilyenkor a regionális sugárterápiával vagy anélkül alkalmazott polikemoterápia általában hatékony. A limfoblasztos limfómában vagy Burkitt limfómában szenvedő betegeket, még lokalizált betegség esetén is, intenzív polikemoterápiás kezelésekkel kell kezelni központi idegrendszeri profilaxissal együtt. Fenntartó terápiára lehet szükség (limfoblasztos limfóma esetén), de a teljes felépülés lehetséges.

A nem-Hodgkin limfóma gyakori formája (III. és IV. stádium)

Az indolens limfómák kezelésére többféle megközelítés létezik. Alkalmazható a „megfigyelés és kivárás” megközelítés, egyetlen alkilezőszerrel végzett terápia, vagy 2 vagy 3 kemoterápiás szer kombinációja. A kezelési stratégia megválasztása számos kritériumon alapul, beleértve az életkort, a teljesítményállapotot, a betegség kiterjedését, a daganat méretét, a szövettani variánst és a kezelésre adott várható választ. A rituximab (B-sejtek elleni anti-CD20 antitest) és más biológiai szerek hatékonyak, kemoterápiával kombinálva vagy monoterápiában alkalmazva. A radioizotópokhoz konjugált antitestekről szóló legújabb jelentések ígéretesek. Bár a túlélés években mérhető, a hosszú távú prognózis rossz a késői relapszusok előfordulása miatt.

Agresszív B-sejtes limfómákban (pl. diffúz nagy B-sejtes limfóma) szenvedő betegek esetében a standard kombináció az R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon). A betegek több mint 70%-ánál teljes betegségregresszió következik be, és a kockázati kategóriától függ (az IPI határozza meg). A kezelésre teljes választ adó betegek több mint 70%-a felépül, a kezelés befejezése után 2 évvel a relapszusok ritkák.

Az autológ transzplantáció első vonalbeli terápiában való alkalmazását vizsgálják. Az IPT szerint a magas kockázatú betegeket dózisintenzifikált kezelési módokra lehet kiválasztani. Jelenleg vizsgálják, hogy ez a kezelési stratégia javítja-e a gyógyulás esélyeit. Kiválasztott köpenysejtes limfómás betegek is jelöltek lehetnek erre a terápiára.

Agresszív limfóma kiújulása

Az első vonalbeli terápia utáni első relapszust szinte mindig autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációval kezelik. A betegeknek 70 évnél fiatalabbnak kell lenniük, jó teljesítményállapotúnak kell lenniük, reagálniuk kell a standard kemoterápiára, és a szükséges számú CD34+ őssejtet kell tőlük gyűjteni (perifériás vérből vagy csontvelőből). A konszolidációs mieloablatív terápia magában foglalja a kemoterápiát sugárterápiával vagy anélkül. Az immunterápia (pl. rituximab, vakcináció, IL-2) alkalmazása a kemoterápia befejezése után még vizsgálat alatt áll.

Az allogén transzplantáció során az őssejteket kompatibilis donortól (testvértől, nővértől vagy kompatibilis, nem rokon donortól) gyűjtik. Az allogén transzplantáció kettős hatást fejt ki: helyreállítja a normális vérképzést és „graft versus disease” hatást fejt ki.

Az agresszív limfómában szenvedő, mieloablatív terápiával kezelt betegek 30-50%-ánál várható felépülés. Indolens limfómák esetén az autológ transzplantáció utáni felépülés kérdéses, bár a remisszió gyakrabban érhető el, mint a palliatív terápia önmagában. A mieloablatív kezelés alkalmazása utáni betegek halálozási aránya autológ transzplantáció után 2-5%, allogén transzplantáció után pedig körülbelül 15% között mozog.

A standard és nagy dózisú kemoterápia következményei a másodlagos daganatok, a mielodiszplázia és az akut mieloid leukémia. A kemoterápia sugárterápiával kombinálva növeli ezt a kockázatot, bár ezeknek a szövődményeknek az előfordulása nem haladja meg a 3%-ot.

A nem-Hodgkin limfómák prognózisa

A T-sejtes limfómában szenvedő betegek prognózisa általában rosszabb, mint a B-sejtes limfómákban szenvedő betegeké, bár az újabb intenzív kezelési programok javítják a prognózist.

A túlélés szintén számos tényezőtől függ. Az agresszív limfómák esetén gyakran alkalmazzák a Nemzetközi Prognosztikai Indexet (IPI). 5 kockázati tényezőn alapul: 60 év feletti életkor, rossz teljesítményállapot [az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerint], emelkedett LDH-szint, extranodális betegség, III. vagy IV. stádium. A kezelés hatékonysága a kockázati tényezők számának növekedésével romlik; a tényleges túlélés a daganat sejttípusától is függ, például nagysejtes limfóma esetén a 0 vagy 1 kockázati tényezővel rendelkező betegek 5 éves túlélése 76%, míg 4 vagy 5 kockázati tényezővel rendelkező betegeknél ez az érték csak 26%. A >2 kockázati tényezővel rendelkező betegeknél jellemzően agresszívabb vagy kísérleti kezelést kell végezni. Indolens limfómák esetén módosított Follicular Lymphoma International Prognostic Indexet (FLIPI) alkalmaznak.