Mucopolysaccharidosis II típus: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

II-es típusú mukopoliszacharidózis (szinonimái: lizoszomális iduronát-2-szulfatáz (αL-iduronoszulfát-szulfatáz) hiány, Hunter-szindróma).

A II-es típusú mukopoliszacharidózis egy X-hez kötött recesszív rendellenesség, amely a glükózaminoglikánok anyagcseréjében részt vevő lizoszomális iduronát-2-szulfatáz csökkent aktivitásából ered. Az MPS II-t progresszív pszichoneurológiai rendellenességek, hepatosplenomegalia, kardiopulmonális rendellenességek és csontdeformitások jellemzik. A mai napig két lánynál jelentkező betegséget írtak le, amely a második, normál X-kromoszóma inaktivációjával járt.

ICD-10 kód

• E76 A glükózaminoglikán-anyagcsere zavarai.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, II.

Járványtan

A mukopoliszacharidózis II egy panetnikai betegség, amelynek átlagos előfordulása világszerte legfeljebb 1: 75 000 élve született fiú. A populációban az előfordulási arány 165 000 (Ausztrália) és 34 000 (Izrael) élve született fiú 1: 1 között mozog.

A mukopoliszacharidózis II okai és patogenezise

A mukopoliszacharidózis II kialakulását a lizoszomális iduronát-2-szulfatáz - IDS strukturális génjének mutációi okozzák, amelyek az X kromoszóma hosszú karján, az Xq28 lókuszon találhatók. Jelenleg több mint 300 különböző mutációt írtak le az IDS génben. A mutációk 53,4%-a pontmutáció (missense és nonszense), 26,1%-a kis deléció és inszerció, 11,2%-a az IDS gén nagy deléciója és átrendeződése, 9,3%-a pedig a splicing helyek mutációja. A talált mutációk többsége egyedi. Oroszországban a betegeknél az IDS gén DNS-elemzése kimutatta, hogy az IDS gén nagy deléciói és átrendeződései a talált mutációk számának mindössze 5,4%-át teszik ki.

Az irodalom viszonylag gyakori mutációkat ír le az IDS génben, amelyek a CpG dinukleotidok régiójában képződnek (az úgynevezett mutagenezis "forró pontjai"). Az ilyen mutációk gyakorisága 15,2%. A világ különböző laboratóriumaiból származó összes adat szerint a Hunter-kór eseteinek körülbelül 5%-át de novo keletkezett mutációk okozzák. A lizoszomális iduronát-2-szulfatáz génjében bekövetkező mutációk az enzim szerkezetének és/vagy működésének zavarához, valamint a glükózaminoglikánok - dermatán-szulfát és heparán-szulfát - lizoszómákban történő felhalmozódásához vezetnek. A Hunter-szindróma patogenezise hasonló a Hurler-szindróma patogeneziséhez.

A mukopoliszacharidózis II tünetei

A klinikai fenotípus rendkívül heterogén, és meglehetősen önkényesen súlyos és enyhe formákra oszlik, valójában a súlyosságukban eltérő klinikai fenotípusok folytonosságát képviseli. A súlyos mukopoliszacharidózis II-ben szenvedő betegek klinikai tünetei hasonlóak a Hurler-szindrómához, de a szaruhártya-homály Hunter-szindrómában nem figyelhető meg, és a betegség lassabban alakul ki. A Hunter-szindróma súlyos formája általában 1 és 3 éves kor között jelentkezik. Az ilyen betegeknél az élet második évére az arcvonások a vízköpő típusának megfelelően változnak, növekedési retardáció, többszörös csontdiszosztózis jelei és csökkent intelligencia jelentkeznek. Gyakran előfordulnak "mongoloid foltok" a lumbosacralis régióban, hirsutizmus, a bőr durvulás és megvastagodása. Egyes betegeknél lokális bőrelváltozások jelentkeznek elefántcsont színű tengeri kavicsokra emlékeztető képződmények formájában, amelyek általában az interscapuláris régióban, a szegycsontban, a nyakon és szimmetrikusan a hátsó hónaljvonal mentén helyezkednek el. Az ilyen bőrelváltozások erre a típusú mukopoliszacharidózisra jellemzőek. A legtöbb betegnél gyomor-bélrendszeri rendellenességek jelentkeznek krónikus hasmenés formájában. Az idegrendszeri rendellenességek közül gyakran megfigyelhetők a progresszív kommunikáló hydrocephalus tünetei, a gerincvelő-kompresszió okozta spasztikus paraplégia és a progresszív halláskárosodás. A Hurler-szindrómához hasonlóan hepatosplenomegalia, a nagy és kis ízületek merevsége, valamint kardiopulmonális rendellenességek is megfigyelhetők. A halál általában az élet második évtizedében következik be progresszív neurológiai rendellenességek következtében.

Az enyhe forma nagyon hasonlít a Scheie-szindrómához (MPS IS); jellemző rá a normális intelligencia lassan progresszív szomatikus patológiával és lassan progresszív többszörös csontdiszosztózissal. A betegség 3-8 éves korban, jóindulatú formák esetén 10-15 éves korban jelentkezik. A betegség ezen formájának fő klinikai tünetei a felső légúti obstruktív szindróma, a szerzett szívhibák, a halláskárosodás és az ízületi merevség. A várható élettartam széles skálán mozog, és a szomatikus patológia súlyosságától függ: lehet normális (egy 87 éves beteget írtak le), de jelentősen lerövidülhet (az élet második-harmadik évtizede). A halál leggyakoribb oka a szívelégtelenség vagy a légutak elzáródása.

A mukopoliszacharidózis II diagnózisa

Laboratóriumi kutatás

A Hunter-kór megerősítésére meghatározzák a glükózaminoglikánok vizelettel történő kiválasztásának szintjét és a lizoszomális iduronát-2-szulfatáz aktivitását. Mukopoliszacharidózis II esetén a glikózaminoglikánok teljes vizelettel történő kiválasztása megnő, és dermatán-szulfát és heparán-szulfát hiperkiválasztása következik be. Az iduronát-2-szulfatáz aktivitását leukocitákban vagy bőr fibroblaszt kultúrában mérik mesterséges fluorogén szubsztrát alkalmazásával. Tekintettel az IDS gén egyedi mutációinak prevalenciájára, a DNS-analízis nagyon hosszadalmas és összetett diagnosztikai eljárás. A Hunter-kórhoz vezető molekuláris defektusok meghatározása nagyobb kutatási érdeklődésre tart számot, hozzájárulva a betegségek fenotípus-genotípus összefüggéseinek megértéséhez, és esetleg bizonyos szelekciós kritériumok megalkotásához a későbbi hatékony kezeléshez. Ha a kezeléshez, a hordozás meghatározásához, vagy ha az érintett családokban prenatális diagnosztikát terveznek, egyéni keresést lehet végezni a familiáris mutációk után.

A mukopoliszacharidózis II esetében indirekt DNS-diagnosztikai módszerek is alkalmazhatók, amelyek az IDS-gén közelében elhelyezkedő X-kromoszóma-lókuszok vizsgálatán alapulnak.

A prenatális diagnózis a terhesség 9-11. hetében a chorionboholy biopsziában az iduronát-2-szulfatáz aktivitásának mérésével és/vagy a magzatvíz GAG-spektrumának meghatározásával lehetséges a terhesség 20-22. hetében. Azokban a családokban, ahol ismert a genotípus, vagy az X-kromoszóma polimorf markereinek informatív eloszlása, a DNS-diagnosztika a terhesség korai szakaszában elvégezhető.

Funkcionális tanulmányok

A mukopoliszacharidózis II-ben szenvedő betegek agyának MRI-vizsgálata fokozott jelintenzitást mutat a fehérállomány vetületében, ventriculomegaliát, valamint a perivaszkuláris és subarachnoidális terek tágulását.

Differenciáldiagnózis

A differenciáldiagnózist mind a mukopoliszacharidózisok csoportján belül, mind más lizoszomális tárolási betegségekkel végzik: mukolipidózisok, galaktoszialidozis, szialidozis, mannoszidózis, fukozidózis, GM1 gangliozidózis.

Mukopoliszacharidózis II kezelése

Tüneti terápiát végeznek. Az idurszulfáz (elapráz) gyógyszer európai országokban és az USA-ban regisztrált a II. típusú mukopoliszacharidózis (Hunter-kór) kezelésére. A gyógyszer a betegség enyhe és közepes formáinak, valamint súlyos formák esetén extraneurális szövődmények korrekciójára javallt. A gyógyszert hetente, intravénásan, cseppinfúzióban, 2 mg/kg dózisban adják be.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]