Hunter-szindróma

A Hunter-szindróma a sejten belüli szénhidrát (glikózaminoglikán) katabolizmus genetikai hibája, amely X-hez kötött recesszív öröklődés útján terjed a férfiakra, és csontváz- és szervi rendellenességeket, valamint mentális retardációt okoz.

Ezt a szindrómát II-es típusú mukopoliszacharidózisnak is nevezik, és lizoszomális tárolási betegségként van besorolva. Az ICD-10 szerint ez a veleszületett enzimopátia anyagcserezavarként van besorolva, és az E76.1 kóddal rendelkezik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Járványtan

Külföldi szakértők szerint világszerte már csak körülbelül kétezer Hunter-szindrómás beteg él. Közülük 500 az Egyesült Államokban, 70 Koreában, 20 a Fülöp-szigeteken, 6 Írországban. Egy-egy élő beteget számoltak Chilében, Pakisztánban, Indiában, Palesztinában, Szaúd-Arábiában, Iránban és Új-Zélandon.

Egy, a brit férfiak körében végzett vizsgálat kimutatta, hogy az arány körülbelül egy eset volt 130 000 élve született fiúra vetítve.

Más források szerint az európai országokban minden 140-156 ezer élve született fiúgyermek közül egynél észlelnek Hunter-szindrómát.

Lánygyermekeknél a betegség szórványos esetei rendkívül ritkák.

[ 5 ]

Okoz Hunter-szindróma

A genetikusok megállapították, hogy a Hunter-szindróma okai az IDS gén mutációi (az X kromoszómán, Xq28 lókuszon található), amely az I2S enzimet kódolja.

A mukopoliszacharidok, más néven glükózaminoglikánok (GAG-ok), a proteoglikánoknak nevezett komplex fehérjék makromolekuláinak szénhidrátkomponensei, amelyek kitöltik a sejtek közötti tereket és alkotják a mátrixot. A mátrix körülveszi a sejteket, és lényegében a szövetek „vázát” alkotja. De a test számos más biokémiai alkotóeleméhez hasonlóan a proteoglikánok is anyagcserének vannak kitéve. Különösen kétféle GAG-molekulát, a dermatán-szulfátot és a heparán-szulfátot kell metabolizálnia az I2S enzimnek, amely szulfatált alfa-L-iduronsav formájában van jelen összetételükben.

Ennek az enzimnek a hiánya Hunter-szindrómában a dermatán és a heparán-szulfát hiányos hidrolíziséhez vezet, és ezek szinte minden szövet (bőr, porc, inak, porckorongok, csontok, érfalak stb.) sejtjeinek lizoszómáiban felhalmozódnak. A glükózaminoglikán-katabolizmus ilyen megsértése kóros változásokat okoz a szövetek szerkezetében, és ez viszont anatómiai hibák és különböző rendszerek és szervek funkcionális zavarainak kialakulását okozza.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kockázati tényezők

A II-es típusú mukopoliszacharidózis fiúgyermek általi öröklődésének nyilvánvaló kockázati tényezői: hibás gén jelenléte az anya X kromoszómáján, aki egészséges (van egy második X kromoszómája, amely kompenzálja a génmutációt), de a megváltozott IDS gén hordozója.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenezis

A Hunter-szindróma patogenezisének vizsgálata során az endokrinológusok a betegségben szenvedő betegeknél a lizoszomális hidroláz osztály egyik intracelluláris enzimjének – az iduronát-szulfatáznak (I2S) – a hiányát azonosították, amely biztosítja a mukopoliszacharidok lebontásának folyamatát.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tünetek Hunter-szindróma

A betegség kezdeti stádiumtól a klinikailag súlyos formáig történő progressziójának sebessége széles skálán mozog, és a Hunter-szindróma tünetei – azaz jelenlétük és manifesztációjuk mértéke – minden egyes esetben eltérőek.

Ez a veleszületett betegség progresszív patológia, még akkor is, ha a diagnózist legyengült vagy enyhe formában fogalmazzák meg. Nyilvánvaló, hogy a II. típusú mukopoliszacharidózis manifesztációs formája a genetikai mutációk jellegétől függ, és meghatározza mind a betegség manifesztációjának életkorát, mind a patológia súlyosságát. A Hunter-szindróma súlyos formájának (A típus) jelei átlagosan két és fél éves korban jelentkeznek, és nagyon gyorsan fokozódnak. A legyengült formában (B típus) szenvedő betegeknél a tünetek öt-nyolc éves korban (statisztikák szerint átlagosan 4,5 éves korban) vagy akár serdülőkorban is jelentkezhetnek.

Nem szabad elfelejteni, hogy a Hunter-szindróma első jelei nem a gyermek születésekor jelentkeznek, hanem az első életév után kezdenek észrevehetővé válni. Ezek a tünetek nem specifikusak - gyakori felső légúti fertőzések, fülgyulladás, lágyék- vagy köldöksérv, ezért nehéz azonnal diagnózist felállítani.

Ahogy a glükózaminoglikánok felhalmozódása a különböző szövetek sejtjeiben folytatódik, megjelennek a Hunter-szindróma klinikai tünetei, mint például:

• az arcvonások megnagyobbodása és durvulása többszörös diszosztózis miatt (telt ajkak, nagy, kerek arc, széles orr lapított híddal, megvastagodott nyelv);
• nagy fej (makrocephalia);
• a nyaki gerinc rövidülése;
• megnövekedett hasi méret;
• mély, rekedt hang (a hangszálak tágulása miatt);
• stridor (sípoló) légzés;
• apnoe (légzésleállás alvás közben);
• a fogsor helytelen kialakulása (nagy interdentális rések, megvastagodott íny);
• a bőr megvastagodása és rugalmasságának csökkenése;
• elefántcsont színű papuláris bőrelváltozások hálószerű mintázatban a lapockák között a háton, a mellkas oldalán, a karokon és a lábakon (ezek a jelek szinte patognómikusak a Hunter-szindróma esetében);
• progresszív halláskárosodás;
• a máj és a lép megnagyobbodása (hepatosplenomegalia);
• növekedési retardáció (különösen három év után észrevehető);
• az ízületi mobilitás korlátozása, ami ataxiához vezet (flexiós kontraktúrák a multiplex dezosztózisa és a porc és az inak szerkezetében fellépő feszültségek miatt);
• mentális retardáció;
• mentális zavarok figyelemhiány, agressziós és szorongásos rohamok, alvászavarok, kényszerbetegségek stb. formájában.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikációk és következmények

A GAG további felhalmozódásának következményei és szövődményei a sejtek lizoszómáiban a következőket érintik:

• szívfunkciók (a billentyűk és a szívizom megvastagodása miatt kardiomiopátia és billentyűzavarok alakulnak ki);
• légzőrendszer (elzáródás kialakulása a heparán és a dermatán-szulfát felhalmozódása miatt a légcső szöveteiben);
• hallás (teljes süketség);
• mozgásszervi rendszer (gerincdeformitás, medence- vagy combfej-diszplázia, csuklócsontok, korai osteoarthritis, mozgásproblémák);
• intelligencia és kognitív funkciók (a mentális fejlődés visszafordíthatatlan regressziójával);
• Központi idegrendszer és psziché (viselkedési problémák).

A B típusú Hunter-szindrómában egy szerv kórosan megváltozhat, míg az intellektuális képességek szinte érintetlenek maradnak: leggyakrabban a verbális készségek és az olvasás elsajátítása károsodhat. A betegség enyhe eseteiben a halálozás átlagos életkora 20-22 év, de a várható élettartam körülbelül 40 év vagy több is lehet.

A szindróma súlyos formája a kardiorespirációs szövődmények következtében korábbi (12-15 év) halálozáshoz vezet.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostics Hunter-szindróma

A Hunter-szindróma diagnózisa ma a következőket foglalja magában:

• a betegség látható jeleinek vizsgálata és azonosítása;
• vizsgálatok: vizelet a glükózaminoglikánok szintjének meghatározására és vér az I2S enzim aktivitásának meghatározására;
• Bőrbiopszia az iduronát-szulfatáz fibroblasztokban való jelenlétének és funkcionális megfelelőségének meghatározására.

Genetikai analízist (prenatális diagnosztika) a szindróma családi előfordulása esetén végzünk, melynek során a magzatburok punkcióját végzik, és megvizsgálják az I2S enzimatikus aktivitását a magzatvízben. Léteznek módszerek az enzim aktivitásának meghatározására a magzat köldökzsinórvérében vagy a korionbolyhok szövetében (kordocentézissel és biopsziával).

Instrumentális diagnosztikát végeznek:

• Az összes csont röntgenfelvétele (csontosodási rendellenességek és csontdeformitások megállapítására);
• Hasi szervek ultrahanga;
• spirometria;
• EKG (a szívritmuszavarok kimutatására);
• EEG, CT és MRI az agyban (az agyi elváltozások kimutatására).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Megkülönböztető diagnózis

A differenciáldiagnózis célja a Hunter-szindróma elkülönítése más típusú mukopoliszacharidózisoktól (Hurler-, Scheie-, Hurler-szindrómák stb.), lipokondrodisztrófiától (gargoilizmus), többszörös szulfatáz-hiánytól (mukoszulfatidózis) stb.

Kezelés Hunter-szindróma

A patológia veleszületett jellege miatt a Hunter-szindróma kezelése a palliatív ellátásra összpontosít – számos testi funkció romlásának hatásainak csökkentésére. Vagyis a támogató és tüneti kezelés gyakran a szív- és érrendszeri szövődményekre és a légzőrendszeri problémákra összpontosít. Például a mandulák és orrmandulák eltávolítása formájában végzett sebészeti beavatkozás megnyithatja a gyermek légutait és segíthet enyhíteni a légzőszervi szövődményeket. A betegség előrehaladtával azonban a szövetek nem térnek vissza normális állapotukba, így a problémák visszatérhetnek.

Hosszú ideig a leghatékonyabb megközelítés a csontvelő-transzplantáció vagy a vérképző őssejt-transzplantáció volt, mint a hiányzó I2S enzim új forrása. A csontvelő-transzplantáció javíthatja vagy megállíthatja egyes fizikai tünetek progresszióját a betegség korai szakaszában, de haszontalan progresszív kognitív diszfunkció esetén. Ezért az ilyen műtéteket ritkán végzik Hunter-szindrómában.

A jelenlegi fókusz az enzimpótló terápiára, azaz az exogén I2S enzim hosszú távú (és ebben az esetben élethosszig tartó) adagolására összpontosít. A szindróma fő gyógyszere az Elaprase, amely a rekombináns lizoszomális idurszulfáz enzimet tartalmazza, hasonlóan az endogénhez. Ez a gyógyszer 2006-ban esett át a klinikai vizsgálatokon, és az FDA jóváhagyta.

Gyermekek és serdülők esetében az Elaprazu-t intravénásan, infúzióban kell beadni hetente egyszer, testtömeg-kilogrammonként 0,5 mg adagban. Lehetséges mellékhatások közé tartoznak a bőrreakciók, fejfájás és szédülés, remegés, hőhullámok, vérnyomás-ugrások, szívritmuszavarok, légszomj, hörgőgörcsök, ízületi és hasi fájdalom, lágyrész duzzanat stb.

A Hunter-szindróma kezelésének fontos része a fizioterápia: a megfelelően kiválasztott gyakorlatterápia segít fenntartani az ízületek mobilitását a betegség korai szakaszában, az elektroforézis és a mágnesterápia pedig segít csökkenteni az ízületi fájdalom intenzitását. Tüneti szereket és vitaminokat is felírnak a szív- és érrendszer, a tüdő, a máj, a belek stb. működésének támogatására.

Megelőzés

A veleszületett szindrómák, beleértve a mukopoliszacharidózisokat is, megelőzése csak prenatális diagnosztikával, valamint a leendő szülők genetikai vizsgálatával lehetséges a terhesség tervezésekor és a már beteg gyermekkel rendelkező családok tanácsadásával.

Egyes Hunter-szindrómás gyermekeknél a korai diagnózis megelőzheti vagy késleltetheti a patológia súlyos következményeinek kialakulását, bár még az enzimpótló terápia sem képes gyógyítani a genetikai hibát.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Előrejelzés

Bár a kezelés növelheti a várható élettartamot és javíthatja az ilyen patológiában szenvedő gyermekek életminőségét, a súlyos Hunter-szindrómában szenvedő betegek 15 éves koruk előtt meghalnak. Mentális tünetek hiányában az ilyen súlyos fogyatékossággal élő betegek kétszer olyan sokáig élhetnek.