Exomesin

Az exomesin egy enzimgátló, a hormon antagonisták kategóriájába tartozik, valamint hasonló gyógyszerek.

Jelzések Exomesin

Adjuváns terápiaként javallt az emlőrák kialakulásának korai szakaszában (meghatározatlan vagy pozitív ösztrogénreceptor-teszttel) posztmenopauzás betegeknél – az ellenoldali, lokoregionális és távoli áttétek kockázatának csökkentése érdekében.

Első vonalbeli gyógyszerként előrehaladott emlőrák kezelésében (pozitív hormonreceptor-teszttel) indukált vagy természetes posztmenopauzás stádiumban lévő nőknél.

Másodvonalbeli gyógyszerként széles körben elterjedt emlőrák kezelésében indukált vagy természetes posztmenopauzában lévő nőknél, akiknél az antiösztrogénekkel történő monoterápia után a patológia progressziója is megfigyelhető.

Harmadik vonalbeli szerként előrehaladott emlőrák kezelésére posztmenopauzás nőknél, akiknél a betegség polihormonális kezelés után is progressziót mutatott.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kiadási űrlap

Tabletta formájában kapható. Egy buborékfólia 10 tablettát tartalmaz, egy csomag 3 buborékfóliát.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gyógyszerhatástani

Az exemesztán egy szteroid típusú aromatáz inhibitor (irreverzibilis forma), szerkezetében hasonló a természetes összetevőhöz, az androsztendionhoz. A posztmenopauza alatt a női szervezetben az ösztrogének főként az androgénekké alakításával termelődnek - a perifériás szövetekben található aromatáz enzim hatására.

Az aromatáz gátlásával történő ösztrogénblokád hatékony, szelektív hormonális megközelítés a posztmenopauzális emlőrák kezelésében.

A gyógyszer orális adagolása posztmenopauzában jelentősen csökkenti a szérum ösztrogénszintjét, már 5 mg-os dózisnál is. A gyógyszer maximális szupressziót (> 90%) 10-25 mg-os dózisoknál érte el. A gyógyszer napi 25 mg-os dózisának alkalmazása emlőrákos betegeknél az aromatáz anyag teljes aktivitása 98%-kal csökkent.

Az exemesztánnak nincs ösztrogén vagy progesztogén hatása. A gyenge androgén hatás valószínűleg a 17-hidroderivátumnak köszönhető, és főként a gyógyszer nagy dózisokban történő alkalmazása esetén figyelhető meg.

A gyógyszer hosszú távú alkalmazásának szervezetre gyakorolt hatásának vizsgálata során nem találtak jelentős mellékvese-hatást az aldoszteron vagy a kortizol bioszintézisének folyamatára. Szintjüket ACTH-val végzett mintavétel előtt vagy után mérték - ez a gyógyszer szelektivitását mutatja a szteroidogén anyagcserében részt vevő más enzimekhez képest. Ez lehetővé teszi a hormonpótló terápia elhagyását mineralokortikoidok és GCS alkalmazásával.

Már kis dózisok bevételekor is enyhe FSH-, valamint LH-szint-emelkedést figyeltek meg a szérumban. Ez a hatás azonban várható ennél a farmakológiai kategóriánál, és valószínűleg az agyalapi mirigy szintjén jelentkező visszacsatolás következménye. Az ösztrogénszint csökkenésének köszönhető, aminek következtében serkentődik a gonadotropinok felszabadulása az agyalapi mirigyen keresztül (beleértve a posztmenopauzát is).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetikája

Belső alkalmazás után a gyógyszer gyorsan felszívódik. A dózis nagy része a gyomor-bél traktusból szívódik fel. Az emberi biohasznosulási index nem ismert, de vannak arra utaló jelek, hogy a májban jelentős first-pass hatás korlátozza. Állatoknál ez az index 5%.

A gyógyszer egyszeri adagjának bevételekor a plazma csúcskoncentrációja (18 ng/ml) 2 óra elteltével érhető el. Megállapították, hogy étellel történő bevétel esetén a felszívódás felgyorsul, és a plazmaindex 40%-kal nő, összehasonlítva az üres gyomorra történő bevétel utáni szinttel.

A gyógyszer eloszlási térfogata (az orális biohasznosulási index korrekciója nélkül) 20 000 l. A farmakokinetika lineáris, a terminális felezési idő 24 óra. A plazmafehérjékkel való szintézise 90%-os, függetlenül a gyógyszerkoncentrációtól. A hatóanyagot a bomlástermékekkel együtt eritrociták szintetizálják.

Az exemesztán ismételt alkalmazása nem eredményezi az anyag váratlan felhalmozódását a szervezetben.

A hatóanyag a 6-os pozícióban lévő metilgyök oxidációjával metabolizálódik a CYP 3A4 izoenzim segítségével, vagy a 17-ketocsoport redukciójával aldo-keto-reduktáz által, majd konjugációval. Az exemesztán clearance-e körülbelül 500 l/óra (az orális biohasznosulás esetleges módosítása nélkül).

Az aromatáz gátlás tekintetében az exemesztán bomlástermékei vagy teljesen inaktívak, vagy kevésbé aktívak, mint az anyavegyület. A 14C-vel jelölt vegyület egyszeri dózisának beadása azt mutatta, hogy a gyógyszer és bomlástermékei eliminációja általában körülbelül 1 hét alatt történt. A dózis egyenlő arányban (egyenként 40%-ban) ürült a széklettel és a vizelettel. A radioaktív dózis körülbelül 0,1-1%-a változatlan formában (radioaktívan jelölt anyag) ürült a vizelettel.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Adagolás és beadás

Az ajánlott napi adag 25 mg (1 tabletta). Naponta egyszer, lehetőleg étkezés után vegye be.

Korai emlőrák esetén a kezelésnek az 5 éves szekvenciális kombinált hormonterápia (tamoxifen, később exemesztán) végéig kell tartania, vagy rövidebb ideig, ha távoli vagy lokális áttétek, illetve ellenoldali daganat jelenik meg.

Az előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknek a gyógyszert addig kell szedniük, amíg a rák észrevehetően előrehalad.

Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Terhesség Exomesin alatt történő alkalmazás

Nincsenek klinikai adatok az Exomesin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek kimutatták, hogy a gyógyszer reproduktív toxicitást mutat, ezért terhesség alatt tilos a használata.

Ellenjavallatok

A kontraindikációk közé tartozik: a gyógyszer hatóanyagával vagy segédanyagaival szembeni intolerancia, valamint a premenopauzális időszak.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mellékhatások Exomesin

Összességében a gyógyszer jól tolerálható volt a klinikai vizsgálatok során (a javasolt napi 25 mg-os adagban alkalmazva), és a mellékhatások általában közepes vagy enyhe fokúak voltak:

• anyagcsere-folyamatok: gyakran kialakul az étvágytalanság;
• mentális zavarok: főként álmatlanság, de gyakran depresszió is kialakult;
• az idegrendszer szervei: gyakran – fejfájás, gyakran – szédülés vagy carpalis alagút szindróma megjelenése, ritkán – álmosságérzet;
• szív- és érrendszer: hőhullámok (nagyon gyakori);
• emésztőrendszeri szervek: leggyakrabban hányingert figyelnek meg, de gyakran kialakulhat hasi fájdalom, diszpepsziás tünetek, hasmenés, székrekedés és hányás;
• bőr alatti szövet és bőr: nagyon gyakran fokozódik az izzadás, alopecia és bőrkiütés is gyakran megfigyelhető;
• csontváz- és csontrendszer: nagyon gyakran jelentkezik fájdalom a vázizmokban, valamint az ízületekben (ízületi fájdalom és ritkábban osteoarthritis, ízületi gyulladás, izom-, végtag- vagy hátfájás kialakulása, ezen felül ízületi merevség), gyakran előfordulnak törések vagy csontritkulás;
• szisztémás rendellenességek: főként fáradtság kialakulása, ritkábban perifériás duzzanat vagy fájdalom jelentkezik, az aszténia meglehetősen ritkán alakul ki.

[ 24 ], [ 25 ]

Overdose

Klinikai vizsgálatok kimutatták a gyógyszer jó tolerálhatóságát egészséges önkénteseknél, miután egyszeri adagot vettek be legfeljebb 800 mg-ig, valamint kiterjedt emlőrákban szenvedő betegeknél (menopauza idején) legfeljebb 600 mg-os adagot vettek be. A gyógyszer egyszeri adagjának nagysága, amely az egészségre és az életre veszélyes tünetek kialakulásához vezethet, nem ismert. Az állatoknál az ajánlott emberi adagot (mg/m2 dózisban kifejezve ⁾ 2000-szeres, illetve 4000-szeres túllépése után következett be halál.

A gyógyszernek nincs specifikus antidotuma; túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Támogató intézkedésekre is szükség van - a beteg folyamatos megfigyelésére, valamint az összes létfontosságú jel gondos monitorozására.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszert a hemoprotein 450 (CYP) 3A4 és az aldo-keto-reduktáz metabolizálja. A gyógyszer nem blokkolja a fő CYP izoenzimek egyikét sem. A CYP 3A4 elem ketokonazol általi specifikus gátlása nincs észrevehető hatással az Exomesin farmakokinetikai tulajdonságaira.

A rifampicinnel (a CYP3A4 elem kifejezett inhibitorával) való kölcsönhatás vizsgálata során azt találták, hogy az Exomesin egyszeri adagjával (napi 600 mg-os dózisban) történő kombinációja 54%-kal csökkenti az utóbbi AUC-szintjét, a csúcskoncentrációt pedig 41%-kal. Úgy vélik, hogy az antikonvulzívumokkal (például karbamazepinnel vagy fenitoinnal), rifampicinnel, valamint az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövényekkel (indukálja a CYP3A4 elemet) való kombináció csökkentheti a gyógyszer hatékonyságát.

Az exemesztánt óvatosan kell kombinálni olyan kis hatóanyag-spektrumú gyógyszerekkel, amelyek szintén metabolizálják a CYP3A4 elemet. Vannak adatok az exemesztán és más daganatellenes gyógyszerek együttes alkalmazásáról.

A gyógyszer tilos ösztrogént tartalmazó gyógyszerekkel kombinálni, mivel ezek kombinációja negatív farmakológiai hatást okoz.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Tárolási feltételek

Gyógyszerkészítményekre vonatkozó szabványos körülmények között, kisgyermekek elől elzárva tárolandó. Hőmérséklet – maximum 25°C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Szavatossági idő

Az Exomesin a gyógyszer gyártásának dátumától számított 3 évig használható.

[ 42 ]