Autoimmun limfoproliferatív szindróma

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS) olyan betegség, amely a Fas által közvetített apoptózis születési rendellenességén alapul. 1995-ben írtak le, de az 1960-as évektől kezdve egy hasonló fenotípusú betegség CanaLe-Smith szindróma néven ismert.

A betegséget krónikus nem rosszindulatú limfoproliferáció és hypergammaglobulinemia jellemzi, amely különböző autoimmun rendellenességekkel kombinálható.

[1], [2],

Pathogenezis

Az apoptózis vagy a sejt fiziológiai halála az egyik szerves mechanizmus a test homeosztázisának fenntartásában. Az apoptózis különböző jelzőmechanizmusok aktiválásának köszönhetően alakul ki. Egy különleges szerepet a szabályozás a hematopoietikus rendszer és az immunrendszer játszik az apoptózis által közvetített aktiválása a Fas-receptor (CD95) a kölcsönhatásuk a megfelelő ligandummal (Fas-ligandum, FasL). A Fas-t különböző hematopoietikus sejteken képviselik, a Fas receptor magas expressziója az aktivált limfocitákra jellemző. A Fasl-t főként a CD8 + T-limfociták fejezik ki.

Aktiválása Fas receptor jár egy sor egymást követő intracelluláris folyamatok, az eredmény az, amely a zavar a sejtmag DNS-denaturálás, változások a sejtmembrán, ami annak szétesését egy több fragmentumok nélkül felszabadulását az extracelluláris közegbe lizoszomális enzimek és indukció nélkül a gyulladás. Az átviteli az apoptotikus jel sejtmagba magában foglalja egy sor nevezett enzimek kaszpázok, beleértve kaszpáz 8 és kaszpáz 10.

Fas-közvetített apoptózis fontos szerepet játszik a megszüntetése sejtek szomatikus mutációk autoreamtivnyh limfociták, és a limfociták, hogy betöltse szerepét a normális immunválaszt. Megsértése apoptotikus T-limfociták vezet bővítése aktivált T-sejtek, valamint úgynevezett dupla-negatív T-limfociták, amelyek kifejezik a T-sejt-receptor-a / b csatlakozások (TCRa / b), de nincs a CD4, illetve CD8 molekulák. Defect programozott halálát B-sejtek együtt megnövekedett interleukin-10 (IL-10) eredményez hipergammaglobulinémiával és fokozott túlélése az autoreaktív B-limfociták. Klinikai következményei túlzott felhalmozódása a limfociták a vérben és a limfoid szervekben, növeli a kockázatát az autoimmun reakciók és a tumor növekedését.

Napjainkig számos molekuláris defektust azonosítottak, ami apoptózis zavarhoz és ALLS kifejlődéshez vezetett. Ezek a Fas, FasL, Caspase 8 és Caspaea 10 gének mutációi.

[3], [4], [5], [6], [7],

Tünetek autoimmun limfoproliferatív szindróma

ALPS különbözik nagymértékű változékonyság számos klinikai megnyilvánulási formája és súlyossága, és a kor klinikai megnyilvánulása is függ a tünetek súlyosságától. Vannak esetek, amikor az ALPS-t diagnosztizálják felnőttkorban autoimmun manifesztumokkal. Manifesztációk limfoproliferatív szindrómának születéskor jelen formájában megnövekedett nyirokcsomók valamennyi csoport (perifériás, intratorakális, intra), megnagyobbodott lép mérete, és gyakran a máj. A nyirokcsomó szervek mérete az egész életen át változhat, néha a növekedés az interkurrens fertőzéseknél is megfigyelhető. A nyirokcsomók szokásos konzisztenciájuk, néha sűrű; fájdalommentes. Vannak olyan esetek, élesen ejtik megnyilvánulása hiperplasztikus szindróma utánzó limfóma, a növekedés a perifériás nyirokcsomókban, ami a deformáció a nyak, nyirokcsomó hyperplasia mellüregi, amíg a fejlesztés a kompressziós szindróma, és légzési elégtelenséget. Lymphoid infiltrálódik a tüdőben. Azonban sok esetben a hiperplasztikus szindróma megnyilvánulása nem olyan drámai, és az orvosok és a szülők észrevétlenül maradnak. A splenomegalitás súlyossága is nagyon változó.

A betegség lefolyásának súlyosságát elsősorban az autoimmun manifesztációk határozzák meg, amelyek bármely korban kialakulhatnak. Leggyakrabban különböző immunmeiopathiák - neutropenia, thrombocytopenia, hemolítikus anémia, amelyek két- és háromlépéses citopéniában kombinálhatók. Lehet, hogy egyetlen epizódja van az immuncitopéniának, de gyakran krónikus vagy visszatérő.

Más több ritka autoimmun manifesztációk is autoimmun hepatitisz, arthritis, nyálmirigy-gyulladás, gyulladásos bélbetegség, erythema nodosum, panniculitis, uveitis, Guiltain-Barre-szindróma. Ezenkívül  különböző  bőrkiütések jelentkezhetnek, elsősorban urticaria, subfebrile vagy láz, anélkül, hogy a fertőző folyamathoz társulnának.

Autoimmun lymphoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél a malignus tumorok előfordulása a népességhez képest nőtt. A hemoblastosis, lymphomák és szolid tumorok (máj-, gyomor-carcinoma) eseteit ismertetik.

[8]

Forms

1999-ben az autoimmun lymphoproliferatív szindróma munkaprogramja az apoptózis-defektus típusán alapult:

• Az ALP5 0 a teljes CD95-hiány, amely a Fas / CD95 gén homozigóta nuLL mutációjából származik;
• ALPS I - a jelátvitel hibája a Fas-receptoron keresztül.
  • Az ALPS la Fas-receptor-hiba következménye (heterozigóta mutáció a Fas-génben);
  • Az ALPS lb a Fas ligand (FasL) defektusának következménye, amely a megfelelő génben (FASLG / CD178) mutációval társul;
  • Az ALPS Ic az újonnan azonosított homozigóta mutáció következménye az FA5LG / CD178 génben;
• ALPS II - az intracelluláris jelátvitel hiánya (a gén kaszpáz 10 - ALPS IIa mutációja a kaszpáz génben 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekuláris hiba nem állapítható meg.

Örököltség típusa

ALPS típus 0  - teljes hiánya CD95 - leírására csak néhány beteg heterozigóta család tagjai nem ALPS fenotípus feltételeztük autoszomális recesszív típusú örökséget. Azonban nem publikált adatok a családfigyelésről, amelyben az ALPS 0-mal rendelkező beteg azonosított, nem teljesen ért egyet ezzel a kijelentéssel. A tudósok azt találták, hogy sok, de nem minden mutáció domináns, és hogy ha homozigóta, akkor ez a betegség sokkal hangsúlyosabb fenotípusához vezet.

Az  I. Típusú ALPS-ben az  öröklés típusa az autosomális domináns, hiányos penetrációval és változó expresszivitással. Különösen az ALPS1a esetében homozigóta- vagy kombinált heterozigóta-eseteket ismertetnek, amelyekben a Fas-gén különböző mutációit mindkét allélban határozzuk meg. Ezek az esetek jellemeztük súlyos prenatális vagy neonatális megnyilvánulása (magzati hydrops hepatosplenomegalia, anémia, trombocitopénia). Ezenkívül összefüggést találtunk a klinikai tünetek súlyossága és a Fas gén mutációjának típusa között; az intracelluláris doménben mutáció esetében egy súlyosabb kurzus jellemző. Összesen több mint 70 ALPS la-es beteget leírták a világban. A FasL mutációt először a szisztémás lupus erythematosus és a krónikus lymphoproliferáció klinikai megnyilvánulásaival rendelkező betegeknél írják le. Az ALPS lb kategóriába sorolták, bár a fenotípus nem teljesítette a klasszikus autoimmun lymphoproliferatív szindróma kritériumait (kettős negatív T-sejtek és splenomegália hiányoztak). A FasL génben (extracelluláris domén) az első homozigóta A247E mutációt 2006-ban a Del-Rey M et al. Egy nem halálos ALPS-ben szenvedő betegben, ami a FasL C0OH terminális doménjének fontos szerepét mutatja a Fas / FasL kölcsönhatásában. A szerzők az ALPS Ic alcsoportot javasolják az autoimmun lymphoproliferatív szindróma jelenlegi osztályozására.

ALPS II típusú  öröklődik autoszomális recesszív módon, és sok beteg az ilyen típusú betegség volt megfigyelhető tipikus klinikai és immunológiai ALPS beleértve az abnormális Fas-közvetített apoptózisra a végrehajtása, amely magában foglalja a kaszpáz 8 (játszik a korai szakaszában az intercelluláris jelátviteli szinten interakció TCR és BCR), és a kaszpáz 10 (részt vesz a apoptotikus kaszkádban minden ismert receptor indukáló limfocita apoptózis).

Több, mint 30 beteget azonosítottak klinikai ALPS közepes súlyosságú, amely magában foglalta hipergammaglobulinémiával és fokozott kétszeresen negatív T-sejtek a vérben, az aktivált limfociták betegek III típusú ALPS (így nevezték ez a szindróma) azt mutatta, szokásos aktiválási soktól közvetett útvonalat in vitro, és nem találtunk molekuláris defektust. Valószínűleg, az oka a betegség egyéb rendellenességek apoptotikus utak által közvetített, például Trail-R, DR3, vagy DR6. Egy érdekes megfigyelés tűnik R. Qementi a N252S génben mutációt kimutatására perforin (PRF1) egy betegben a ALPS III típusú, amely látott már egy jelentős csökkenése az NK aktivitást. A szerző rámutat arra, hogy szignifikáns különbség a gyakorisága N252S kimutatására betegekben ALPS (2 25), és a frekvencia annak kimutatására a kontrollcsoportban (1 330) azt sugallja, hogy asszociál a fejlesztését ALPS az olasz populációban. Másrészt, F. Rieux-Laucat megjegyzi, hogy ez a lehetőség PRF1 mutációk kimutatható 18% -a egészséges és 10% -ánál ALPS (nem közölt adatok). És amellett, valamint a N252S polimorfizmus, megtalálták Fas-gén mutációja beteg Alpok és az apja egészségére, amely szerint F.Rieux-Laucat, beszél egy nem patogén heterozigóta N252S gén mutációja a perforin ismertetett számos korábban R. Qementi betegeknél ALPS (Fas mutáció) és a nagy B-sejtes limfóma. Így a kérdés az okairól ALPS III típusú eddigi nyitva marad.

[9], [10]

Diagnostics autoimmun limfoproliferatív szindróma

A limfoproliferatív szindróma egyik jele abszolút limfocitózis lehet a perifériás vérben és a csontvelőben. A limfociták tartalma a B és T limfociták miatt nő, egyes esetekben - csak az egyik alpopuláció rovására,

Jellemző a kettős negatív limfociták perifériás vérében a CD3 + CD4-CD8-TCRa / b fenotípus növekedése. Ugyanezek a sejtek találhatók a csontvelőben, a nyirokcsomókban, a limfociták infiltrációi a szervekben.

Csökkent expressziója CD95 (Fas-receptor) a limfocitákon nem diagnosztikus a betegséget autoimmun limfoproliferatív szindrómának, mint a szinten maradhat a normális tartományban néhány hibák Fas mutáció az intracelluláris domén, és szintén ALPS II típusú és III.

Egy tipikus jellemzője autoimmun limfoproliferatív szindróma hyperimmunglobulinaemia, és szintjének növelésével mindkét, és az egyes immunglobulin-osztályok. A növekedés mértéke eltérő lehet.

Vannak izolált autoimmun limfoproliferatív szindrómák hipoimmunoglobulinaemiával, ami még nem tisztázott. Az ALPS IIb-ben szenvedő betegeknél az immunhiány jellemzőbb, bár az ALPS 1a típus is leírható.

A betegeket lehet kimutatni a különféle autoantitestek: antitestek a vérsejtek, ANF, antitestek natív DNS, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antitestek koagulációs VIII faktor.

Jelentett emelkedett szérum trigliceridszintet autoimmun lymphoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél; A hypertriglyceridaemia másodlagos jellege várhatóan a lipid anyagcserét befolyásoló citokinek, különösen a tumor nekrózis faktor (TNF) fokozott termelésének köszönhető. A TNF-szintek szignifikáns emelkedését az autoimmun lymphoproliferatív szindrómában szenvedő betegek többségében találjuk. Egyes betegeknél a hipertrigliceridémia szintje korrelál a betegség lefolyásával, fokozódva exacerbációval.

A rosszindulatú lymphomákkal végzett differenciáldiagnosztika iránti igény a nyirokcsomó nyitott biopsziájára utal. Morfológiai és immunhisztokémiai vizsgálatát a nyirokcsomó mutatja hiperplázia parakortikális területeken, és egyes esetekben, tüsző, beszivárgó T és B limfociták, immunoblast, plazma sejtek. Bizonyos esetekben a histiocyták találhatók. A nyirokcsomó struktúrája rendszerint megmarad, egyes esetekben kissé törölhető a kifejezett kevert sejtinfiltráció következtében.

A krónikus immunmemopátiák splenectomiájának alávetett betegekben vegyes limfoid infiltrációt fedeztek fel, beleértve a kettős negatív populáció sejtjeit is.

Egy speciális módszer diagnosztizálására autoimmun limfoproliferatív szindrómának a tanulmány az apoptózis perifériás mononukleáris (PMN) in vitro páciensnek az indukció monoklonális antitestek Fas-receptor. Az ALPS-sel az apoptotikus sejtek számának növekedése nem növekszik, amikor a PMN-t anti-FasR antitestekkel inkubáljuk.

Molekuláris diagnosztikai technikák célzó gén mutációinak azonosításával Fas, kaszpáz-8 és a kaszpáz 10. Abban az esetben, normál apoptózis PMN eredmények és a jelenléte a fenotípusos minta látható ALPS tanulmány gén FasL

[11], [12]

Megkülönböztető diagnózis

Az autoimmun lymphoproliferatív szindróma differenciáldiagnózisát az alábbi betegségekkel végeztük:

• Fertőző betegségek (vírusos fertőzések, tuberkulózis, leishmaniasis stb.)
• Malignus limfómák.
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
• Betegségek felhalmozódása (Gaucher-kór).
• Szarkoidózis.
• Lymphadenopathia a kötőszövetek szisztémás hódításával.
• Egyéb immunhiányos állapotok (általános változó immunhiány, Wiskott-Aldrich-szindróma).

Kezelés autoimmun limfoproliferatív szindróma

A különálló kezelését limfoproliferatív szindrómának, mint általában, nem szükséges, kivéve azokban az esetekben, ejtik hiperplázia szindróma tömörítési A mediastinum, a fejlesztés a limfoid beszűrődés a szervekben. Ugyanakkor immunszuppresszív terápiát alkalmaznak (glükokortikoidok, ciklosporin A, ciklofoszfamid),

Autoimmun szövődmények töltenek az általános elvek releváns betegségek terápiája - beadva Vérképeltérések (metil) prednizolon dózisban 1-2 mg / kg, vagy impulzusos kezelés üzemmód a későbbi áttérés fenntartó dózisok; ha nincs elegendő vagy instabil hatás alkalmazott kortikoszteroidok más immunszuppresszánsokkal kombinációban, mint például a mikofenolát-mofetil, ciklosporin A, azatioprin, monoklonális antitest anti-CD20 (rituximab). A nagy dózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápiája általában nem kielégítő vagy instabil hatású. A krónikus vagy visszatérő betegség iránti hajlandósághoz hosszú távú terápiára van szükség a fenntartó dózisokkal, amelyeket egyedileg választanak ki. A gyógyszerterápia elégtelen hatása miatt a nagy dózisú gyógyszerek, a splenectomiák hatása hatékony lehet.

Súlyos esetekben, vagy kiszámítható progresszió látható transzplantáció a vérképző őssejtek, de a tapasztalat a transzplantációt beteg autoimmun limfoproliferatív szindrómának korlátozott világszerte.

Előrejelzés

A prognózis a betegség súlyosságától függ, amelyet leggyakrabban az autoimmun manifesztáció súlyossága határoz meg. Súlyos, a terápiában rezisztens, hemopathiában kedvezőtlen kimenetel valószínű.

Korral csökkenhet a limfoproliferatív szindróma, de ez nem zárja ki a súlyos autoimmun szövődmények manifesztációjának kockázatát. Mindenesetre a megfelelő prognózis elősegíti az optimális terápiás megközelítés kialakítását minden beteg számára.

[13],