A vetélés genetikai okai

A genetikai kutatási módszerek alkalmazásával összefüggésben jelentős lehetőségek nyíltak meg a spontán vetélések kialakulásával kapcsolatos elképzelések bővítésére. Az ivarsejtveszteség az ovuláció pillanatában kezdődik. Weathersbee PS (1980) szerint a megtermékenyített petesejtek 10-15%-a nem ágyazódik be. Wilcox és munkatársai (1988) szerint a preklinikai terhességi veszteségek aránya 22%. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a preklinikai veszteség a természetes szelekció egyik eszköze, akárcsak a szórványos korai terhességi veszteségek. Számos tanulmány megállapította a kromoszóma-rendellenességek magas gyakoriságát a magzatban a spontán vetélések során. Úgy vélik, hogy a kromoszóma-rendellenességek e patológia fő okai.

Boue J. és munkatársai (1975) szerint a citogenetikai vizsgálatok során az abortuszok 50-65%-ában mutattak ki kromoszóma-rendellenességeket. French F. és Bierman J. (1972) szerint az 5. héttől regisztrált 1000 terhességből 227 a 28. hétre spontán vetéléssel végződik, és minél rövidebb a terhességi idő, annál gyakoribbak a veszteségek. Az abortuszok 30,5%-ában észleltek kromoszóma-rendellenességeket, 49,8%-uknál triszómiát, leggyakrabban a 16-os kromoszóma triszómiáját, 23,7%-uknál X-monoszómiát, 17,4%-uknál pedig poliploidia alakult ki. Úgy vélik, hogy más kromoszómák triszómiája is gyakori, de ezek a fejlődés nagyon korai szakaszában halálosak, gyakrabban, mint a klinikai kromoszómák, és nem szerepelnek a vizsgálatokban. Az abortuszok fenotípusa nagyon változatos - az anembrióniától vagy az „üres magzati zsáktól” a méhen belüli magzati halálig.

Az embereknél a teljes reproduktív veszteség a fogamzások számának körülbelül 50%-át teszi ki, a veszteségek kialakulásában a kromoszóma- és génmutációk domináns szerepet játszanak.

A kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező embriók magas kezdeti képződési szintjével természetes szelekció történik, amelynek célja a kromoszóma-mutációk hordozóinak kiküszöbölése. Emberben a mutációk több mint 95%-a eliminálódik a méhen belül, és a kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező embrióknak és magzatoknak csak kis része éli túl a perinatális időszakot.

Számos, nagy populációkban végzett prospektív vizsgálatban 200 újszülöttből 1-nél találtak kromoszóma-rendellenességeket. Részletesebb vizsgálattal ez a szám még magasabb, és csak minden harmadiknál észlelik ezeket a rendellenességeket a klinikai vizsgálat során.

Az emberi kromoszóma-patológia nemcsak a mutációs folyamat intenzitásától, hanem a szelekció hatékonyságától is függ. Az életkorral a szelekció gyengül, így az idősebb szülőknél a fejlődési rendellenességek gyakoribbak.

A legtöbb esetben a kromoszóma-patológia a normális kromoszóma-készlettel rendelkező szülők csírasejtjeiben, meiotikus rendellenesség következtében, vagy csíravonal-sejtekben mitotikus rendellenesség következtében bekövetkező de novo mutáció eredményeként jelentkezik.

A beágyazódás után bekövetkező mutáció letális hatása az embriófejlődés leállását eredményezi, ami vetélést eredményez.

A zigóták körülbelül 30%-a elpusztul a mutáció letális hatása miatt. A meiotikus rendellenességeket számos, a magzati kariotípust befolyásoló tényező okozhatja: fertőzés, sugárzás, kémiai veszélyek, gyógyszerek, hormonális egyensúlyhiány, ivarsejtek öregedése, a meiózist és mitózist szabályozó gének hibái stb.

A szokásos vetélés kromoszómális okaiban a szórványos spontán megszakításoknál gyakrabban olyan kromoszómális átrendeződési formákat határoznak meg, amelyek nem de novo keletkeznek, hanem a szülőktől öröklődnek, azaz genetikai rendellenességek által meghatározhatók.

A rendszeres vetélésben szenvedő nőknél a jelentős strukturális kariotípus-rendellenességek tízszer gyakrabban fordulnak elő, mint a populációban, és 2,4%-ot tesznek ki.

A leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek a triszómia, a monoszómia, a triploidia és a tetraploidia. A triploidia és a tetraploidia (poliploidia) általában két vagy több spermium általi megtermékenyítés, illetve a meiózis során a poláris testek kilökődésének zavara miatt alakul ki. Az embrió egy további haploid kromoszómakészlettel rendelkezik (69 XXY, 69 XYY stb.). A poliploidia egy makroszkopikus patológia, amely leggyakrabban a terhesség megszakításával végződik.

A triszómia vagy monoszómia a kromoszómák ivarsejtképződés során történő szétválásának elmaradásának következménye. A 45 X0 monoszómia esetén a terhességek 98%-a vetéléssel végződik, és csak 2%-uk szüléssel, Turner-szindróma kialakulásával a gyermeknél. Ez az anomália szinte mindig halálos az emberi embrió számára, és a túlélés mozaicizmussal jár.

Az ismételt vetélések leggyakoribb citogenetikai oka a kromoszómaszegmensek reciprok transzlokációja. Az aberráns kromoszómák hordozói (transzlokáció, inverzió, mozaik heterozigóták) fenotípusosan normálisak, de reprodukciós képességük csökken. A kromoszóma-aberráció leggyakoribb típusa a transzlokáció - a kromoszómák szerkezeti változásai, amelyek során egy kromoszóma-szegmens ugyanazon kromoszóma egy másik helyére kerül, vagy egy másik kromoszómára kerül át, illetve szegmensek cseréje történik homológ vagy nem homológ kromoszómák között (kiegyensúlyozott transzlokáció). A vetélést elszenvedett házastársaknál a transzlokáció gyakorisága 2-10%, azaz jelentősen magasabb, mint a populációban - 0,2%.

A kiegyensúlyozott transzlokációk fenotípusosan normális hordozók révén generációról generációra öröklődhetnek, hozzájárulva a spontán vetélések, a meddőség vagy a fejlődési rendellenességekkel küzdő gyermekek születésének előfordulásához.

Két spontán vetélés esetén a házaspárok 7%-ánál fordul elő kromoszóma-szerkezeti változás. A leggyakoribb a reciprok transzlokáció - amikor az egyik kromoszóma egy szegmense egy nem homológ kromoszóma egy szegmensével cseréli a helyét. A meiózis következtében a gaméta kromoszómáinak száma kiegyensúlyozatlan lehet (duplikáció vagy hiány), ennek az egyensúlyhiánynak a következtében vetélés vagy fejlődési rendellenességekkel rendelkező magzat születése következik be. A vetélés kockázata a kromoszóma specificitásától, a transzlokáció helyének méretétől, a transzlokációval rendelkező szülők nemétől stb. függ. Gardner R. és munkatársai (1996) szerint, ha az egyik szülőnél ilyen egyensúlyhiány áll fenn, a következő terhességben a vetélés esélye 25-50%.

A habituális abortusz fő oka a reciprok transzlokáció, felismeréséhez pedig a kromoszómaszegmensek elemzése szükséges. A habituális abortuszokkal rendelkező családok 819 tagjának vizsgálata során 83 kromoszóma-rendellenességet azonosítottak, amelyek közül a leggyakoribbak a Robertson-transzlokációk (23), a reciprok transzlokációk (27), a pericentrikus inverziók (3) és a mozaikos nemi kromoszómák (10) voltak.

A transzlokációk mellett egy másik típusú kromoszóma-anomáliát is találhatunk házaspároknál - az inverziókat. Az inverzió egy intrakromoszómális szerkezeti átrendeződés, amelyet egy kromoszóma vagy kromotid szegmens 180°-os megfordulása kísér. A leggyakoribb inverzió a 9. kromoszóma. Nincs általánosan elfogadott álláspont az inverziók jelentőségéről a terhességmegszakításban. Egyes kutatók ezt normális variánsnak tartják.

A reproduktív rendszeri rendellenességekkel küzdő házaspároknál olyan rendellenességek fordulnak elő, mint a „mozaikizmus” vagy a kromoszóma-morfológia „kisebb” változásai, vagy akár a „kromoszóma-variánsok”. Jelenleg a „polimorfizmus” fogalma egyesíti őket. Karetnikova NA (1980) kimutatta, hogy a rendszeres vetélésben szenvedő házastársaknál a kromoszóma-variánsok gyakorisága átlagosan 21,7%, azaz lényegesen magasabb, mint a populációban. Nem szükséges, hogy a kariotípus-anomáliák mindig súlyos rendellenességeket tartalmazzanak. A heterokromatin C-variánsainak, az akrocentrikus kromoszómák rövid karjainak, az 1., 9., 16. kromoszómán lévő másodlagos szűkületeknek, az akrocentrikus kromoszómák S szatellit régióinak és h szatellit szálainak jelenléte, az Y kromoszóma mérete - a szülőknél hozzájárul a kromoszóma-átrendeződések fokozott kockázatához, aminek következtében megnő a reproduktív rendellenességek és a fejlődési rendellenességek gyakorisága.

Nincs egyetértés a kromoszóma-polimorfizmus jelentőségéről a reproduktív veszteségekben, de a „kromoszóma-variánsokkal” rendelkező egyének részletesebb vizsgálata kimutatta, hogy a vetélés, a halvaszületés és a fejlődési rendellenességekkel küzdő gyermekek születésének gyakorisága jóval magasabb, mint a populációban. Amint azt tanulmányaink kimutatták, különösen sok a „kariotípus-variánsokkal” rendelkező házastárs a korai terhességi vetélésekben.

Fenotípiásan normális, genetikailag kiegyensúlyozott hordozóktól öröklődve a kromoszóma-variánsok viszonylag ritkán, de elkerülhetetlenül kromoszóma-átrendeződéshez vezetnek a gametogenezisükben, ami genetikai egyensúlyhiányt eredményez az embrióban, és növeli a rendellenes utódok kockázatát. A kisebb kromoszóma-variánsokat olyan kromoszóma-terhelésként kell tekinteni, amely felelős lehet a vetélésért.

Úgy tűnik, az emberi genom dekódolásával lehetővé válik az ilyen kisebb kariotípus-rendellenességek jelentőségének azonosítása az emberek számára.

Ha a házastársaknak több mint 2 spontán abortuszuk van a kórtörténetükben, orvosi genetikai tanácsadásra van szükség, amely magában foglal egy genealógiai vizsgálatot, figyelembe véve mindkét házastárs családi kórtörténetét, beleértve az elemzésbe nemcsak a vetéléseket, hanem a halvaszületések, a méhen belüli növekedési retardáció, a veleszületett rendellenességek, a mentális retardáció és a meddőség minden esetét is.

Másodszor, a házastársak citogenetikai vizsgálata és tanácsadása szükséges, amely magában foglalja:

1. A házastársaknál talált leletek magyarázata (genealógia + citogenetika);
2. A későbbi vetélések vagy fejlődési rendellenességekkel küzdő gyermek születésének kockázatának felmérése;
3. A későbbi terhességek során a prenatális diagnosztika szükségességének magyarázata; petesejt vagy sperma adományozásának lehetősége, ha a házastársaknál súlyos patológiát észlelnek; annak esélye, hogy ebben a családban ne legyen gyermek stb.

Harmadszor, ha lehetséges, az abortuszok, a halvaszületések és az újszülöttkori halálozások citogenetikai vizsgálata.

Valószínűleg, amíg az emberi genomot teljesen meg nem fejtik, nehéz elképzelni, hogy a kromoszómakarok rövidülése vagy meghosszabbodása mit ad a genomnak. De a meiózis folyamatában, amikor a kromoszómák eltérnek, és később egy új személy genomjának kialakulásának folyamatában ezek a kis, nem egyértelmű változások kedvezőtlen szerepet játszhatnak. A késői vetélések esetén nem figyeltünk meg ilyen magas százalékos kariotípus-rendellenességet, még a norma „variánsa” formájában sem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]