Neutropénia (agranulocitózis, granulocitopénia)

A neutropénia (agranulocitózis, granulocitopénia) a neutrofilek (granulociták) számának csökkenése a vérben. Súlyos neutropénia esetén a bakteriális és gombás fertőzések kockázata és súlyossága fokozódik. A fertőzés tünetei enyhék lehetnek, de a legtöbb súlyos fertőzésnél láz jelentkezik. A diagnózist a fehérvérsejtszám megszámlálásával állítják fel, de a neutropénia okát is meg kell állapítani. A láz jelenléte fertőzésre és empirikus széles spektrumú antibiotikumok szükségességére utal. A granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktorral vagy granulocita kolónia stimuláló faktorral végzett kezelés a legtöbb esetben hatékony.

A neutrofilek a szervezet fő védekező mechanizmusai a bakteriális és gombás fertőzésekkel szemben. Neutropénia esetén a szervezet gyulladásos válasza erre a fertőzéstípusra hatástalan. A normál neutrofilszint alsó határa (a szegmentált és sávos neutrofilek teljes száma) fehér embereknél 1500/μl, fekete embereknél valamivel alacsonyabb (kb. 1200/μl).

A neutropenia súlyossága összefügg a fertőzés relatív kockázatával, és enyhe (1000-1500/μl), közepes (500-1000/μl) és súlyos (< 500/μl) fokozatra osztható. Amikor a neutrofilszám 500/μl alá csökken, az endogén mikrobiális flóra (pl. szájüregi vagy gyomor-bélrendszeri) okozhat fertőzést. Amikor a neutrofilszám 200/μl alá csökken, a gyulladásos válasz hiányozhat. Az akut, súlyos neutropenia, különösen egyidejű tényezők (pl. rák) jelenlétében, szintén negatív hatással van az immunrendszerre, és hajlamosít a gyorsan halálos fertőzés kialakulására. A bőr és a nyálkahártyák épsége, a szövetek vérellátása és a beteg energetikai állapota befolyásolja a fertőző szövődmények kockázatát. A mély neutropeniában szenvedő betegeknél a leggyakoribb fertőző szövődmények a bőr alatti szövetek gyulladása, a májtályog, a furunculózis és a szepszis. A katéterek jelenléte az erekben, a szúrási helyek további kockázati tényezőt jelentenek a fertőzések kialakulásában, amelyek közül a leggyakoribb kórokozók a koaguláz-negatív staphylococcusok és a Staphylococcus aureus. Gyakori a szájgyulladás, az ínygyulladás, a paraproctitis, a vastagbélgyulladás, az arcüreggyulladás, a paronychia és a középfülgyulladás. A csontvelő-átültetés vagy kemoterápia után elhúzódó neutropéniában szenvedő betegek, valamint a nagy dózisú glükokortikoidokat kapók hajlamosabbak a gombás fertőzések kialakulására.

[ 1 ]

A neutropénia okai

Az akut neutropénia (amely órák vagy napok alatt alakul ki) a neutrofilek gyors felhalmozódásából, pusztulásából vagy károsodott termeléséből eredhet. A krónikus neutropénia (amely hónapoktól évekig tart) általában a csökkent sejttermelésnek vagy a lépben történő túlzott szekvestrációnak köszönhető. A neutropénia besorolható primernek, amelyet a csontvelőben található mieloid sejtek belső hiánya okoz, vagy másodlagosnak, amelyet a csontvelő mieloid sejtjeit érintő külső tényezők okoznak.

[ 2 ], [ 3 ]

A mieloid sejtek vagy prekurzoraik csontvelői érésének belső hibája miatti neutropénia

Ez a fajta neutropenia ritka. A ciklikus neutropenia egy ritka veleszületett granulocitopoietikus rendellenesség, amely autoszomális domináns módon öröklődik. Jellemzője a perifériás neutrofilek számának rendszeres, periodikus ingadozása. Az ingadozások átlagos időtartama 21+3 nap.

A súlyos veleszületett neutropenia (Kostmann-szindróma) egy ritka, sporadikusan előforduló betegség, amelyet a csontvelőben a promielocita stádiumban a mieloid érés zavara jellemez, aminek következtében az abszolút neutrofilszám 200/μl alatt van.

A krónikus idiopátiás neutropenia ritka és kevéssé ismert rendellenességek egy csoportja, amelyek a mieloid vonalhoz kötődő őssejteket érintik; a vörösvérsejt- és vérlemezkevonalakat nem érinti. A lép nem megnagyobbodik. A krónikus jóindulatú neutropenia a krónikus idiopátiás neutropenia egy altípusa, amelyben az immunfunkciók más részei érintetlenek maradnak, még 200/μL alatti neutrofilszám esetén is; a súlyos fertőzések általában ritkák, valószínűleg azért, mert a fertőzésre adott válaszként néha elegendő neutrofil termelődik.

A neutropénia ritka szindrómákban (pl. dyskeratosis congenita, IB típusú glikogenózis, Shwachman-Diamond szindróma, Chediak-Higashi szindróma) csontvelő-elégtelenségből is kialakulhat. A neutropénia a mielodiszplázia (amelyben a csontvelőben megaloblasztoid elváltozások kísérhetik), az aplasztikus anémia jellemző tünete, és előfordulhat diszgammaglobulinémia és paroxizmális nokturnális hemoglobinuria esetén is.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Az agranulocitózis tünetei

A neutropénia csak a fertőzés bekövetkezte után jelentkezik. A láz gyakran a fertőzés egyetlen jele. Helyi tünetek is kialakulhatnak, de gyakran enyhék. A túlérzékenység miatt gyógyszer okozta neutropéniában szenvedő betegeknél láz, kiütés és nyirokcsomó-megnagyobbodás jelentkezhet.

Néhány krónikus jóindulatú neutropéniában szenvedő és 200/μl alatti neutrofilszámú betegnél előfordulhat, hogy nem alakulnak ki súlyos fertőzések. Ciklikus neutropéniában vagy súlyos veleszületett neutropéniában szenvedő betegeknél gyakran jelentkezik szájüregi fekély, stomatitis, pharyngitis és nyirokcsomó-gyulladás a súlyos krónikus neutropenia időszakában. Gyakori a tüdőgyulladás és a szepszis.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A neutropenia osztályozása

Besorolási kategória	Etiológia
A mieloid sejtek vagy prekurzoraik csontvelői érésének belső hiányossága miatti neutropénia	Aplasztikus anémia. Krónikus idiopátiás neutropenia, beleértve a jóindulatú neutropéniát is. Ciklikus neutropenia. Mielodiszplázia. Diszgammaglobulinémiával társuló neutropénia. Paroxizmális nokturnális hemoglobinuria. Súlyos veleszületett neutropenia (Kostmann-szindróma). Szindrómához társuló neutropenia (pl. dyskeratosis congenita, 1B típusú glikogéntárolási betegség, Shwachman-Diamond szindróma)
Másodlagos neutropenia	Alkoholizmus. Autoimmun neutropenia, beleértve az AIDS-ben szenvedő krónikus másodlagos neutropéniát is. Csontvelő-pótlás rákban, mielofibrózisban (pl. granuloma miatt), Gaucher-kórban. Citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia. Gyógyszer okozta neutropenia. B12- vitamin- vagy folsavhiány. Hipersplenizmus. Fertőzések. T-limfoproliferatív rendellenesség

Másodlagos neutropenia

A másodlagos neutropenia bizonyos gyógyszerek alkalmazásából, csontvelő-infiltrációból vagy -pótlásból, fertőzésekből vagy immunreakciókból eredhet.

A gyógyszer okozta neutropenia a neutropenia leggyakoribb oka, amely magában foglalhatja a toxicitás, az idioszinkrázia, a túlérzékenység vagy a perifériás vérben az immunmechanizmusok által okozott neutrofilek fokozott pusztulása miatti csökkent neutrofil termelést. Toxikus neutropénia esetén a gyógyszeres kezelésre adott válasz dózisfüggő (pl. fenotiazinok). Az idioszinkráziás reakciók kiszámíthatatlanok, és számos gyógyszerrel előfordulhatnak, beleértve az alternatív gyógyszereket, kivonatokat és toxinokat is. A túlérzékenységi reakciók ritkák, és néha görcsoldók (pl. fenitoin, fenobarbitál) esetén is előfordulhatnak. Ezek a reakciók napokig, hónapokig vagy évekig is eltarthatnak. A hepatitiszt, nephritist, tüdőgyulladást vagy aplasztikus anémiát gyakran túlérzékenységi reakció által kiváltott neutropenia kíséri. Az immun gyógyszer okozta neutropenia olyan gyógyszerekkel fordul elő, amelyek haptén tulajdonságokkal rendelkeznek és antitestképződést serkentenek, és általában a gyógyszer leállítása után körülbelül 1 hétig tart. Az immun neutropéniát olyan gyógyszerek okozzák, mint az aminopirin, a propiltiouracil, a penicillinek vagy más antibiotikumok. Súlyos, dózisfüggő neutropenia előreláthatóan citotoxikus daganatellenes gyógyszerek vagy a csontvelő vérképzését elnyomó sugárterápia alkalmazása után alakul ki. A nem hatékony vérképzés miatti neutropenia előfordulhat a B12-vitamin- és folsavhiány okozta megaloblasztikus anémiában _. A makrocitás anémia és néha a thrombocytopenia általában egyidejűleg alakul ki.

A leukémia, myeloma multiplex, limfóma vagy szilárd tumorok (pl. emlőrák, prosztatarák) áttéteinek csontvelő-infiltrációja károsíthatja a neutrofil termelést. A tumor által kiváltott mielofibrózis tovább súlyosbíthatja a neutropéniát. Mielofibrózis granulomatózus fertőzések, Gaucher-kór és sugárterápia esetén is előfordulhat. Bármilyen okból kialakuló hipersplenizmus enyhe neutropéniát, thrombocytopeniát és vérszegénységet okozhat.

A fertőzések neutropéniát okozhatnak a neutrofil termelés károsodásával, az immunrendszer pusztulásának vagy a neutrofilek gyors fogyasztásának előidézésével. A szepszis a neutropenia legsúlyosabb oka. A tipikus gyermekkori vírusfertőzésekkel együtt járó neutropenia az első 1-2 napon belül alakul ki, és 3-8 napig tarthat. Az átmeneti neutropenia a neutrofilek vírusos vagy endotoxin által kiváltott újraeloszlásából eredhet a keringésből a helyi készletbe. Az alkohol hozzájárulhat a neutropéniához azáltal, hogy gátolja a csontvelő neutrofil válaszát fertőzések (pl. pneumococcus tüdőgyulladás) során.

A krónikus másodlagos neutropenia gyakran kíséri a HIV-fertőzést, mivel károsodik a neutrofilek termelése és fokozott az antitestek általi pusztulásuk. Az autoimmun neutropenia lehet akut, krónikus vagy epizodikus. Az antitestek maguk a neutrofilek vagy csontvelői prekurzoraik ellen irányulhatnak. A legtöbb autoimmun neutropéniában szenvedő beteg autoimmun vagy limfoproliferatív betegségben szenved (pl. SLE, Felty-szindróma).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

A neutropenia diagnózisa

Neutropénia gyanúja merül fel gyakori, súlyos vagy szokatlan fertőzésekben szenvedő betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknél a neutropenia kockázati tényezői állnak fenn (pl. citotoxikus vagy sugárterápiában részesülnek). A diagnózist teljes vérkép elvégzése igazolja.

A legfontosabb feladat a fertőzés jelenlétének megerősítése. Mivel a fertőzésnek lehetnek finom tünetei, a leggyakrabban érintett területek szisztematikus vizsgálata szükséges: az emésztőrendszer nyálkahártyái (szájüreg, garat, végbélnyílás), tüdő, has, húgyutak, bőr és körmök, valamint a vénás vérvétel és az érkatéterezés helye.

Akut neutropénia esetén gyors laboratóriumi vizsgálat szükséges. Lázas betegeknél legalább kétszer kell vérvételt végezni bakteriális és gombatenyésztésre; vénás katéter jelenléte esetén a tenyésztéshez szükséges vért a katéterből és külön a perifériás vénából veszik. Állandó vagy krónikus váladékozás esetén az atípusos mikobaktériumok és gombák mikrobiológiai tenyésztéséhez szükséges anyag is szükséges. Citológiai és mikrobiológiai vizsgálathoz szükséges anyagot bőrelváltozásokból vesznek. Minden betegnél vizeletvizsgálatot, vizelettenyésztést és mellkasröntgent végeznek. Hasmenés esetén székletvizsgálat szükséges patogén enterobaktériumok és Clostridium difficile toxinok kimutatására.

Ha arcüreggyulladás tüneteit vagy jeleit tapasztalja (pl. pozíciós fejfájás, fájdalom a felső állkapocsban vagy a felső fogakban, duzzanat az arc területén, orrfolyás), hasznos lehet egy röntgen- vagy CT-vizsgálat.

A következő lépés a neutropénia okának megállapítása. Az anamnézist elemzik: milyen gyógyszereket vagy egyéb szereket, esetleg mérgeket szedett a beteg. A beteget splenomegalia vagy más betegségek (például ízületi gyulladás, nyirokcsomó-gyulladás) jeleire vizsgálják.

Az antineutrofil antitestek kimutatása immun neutropénia jelenlétére utal. A B12-vitamin- és foláthiány kialakulásának kockázatának kitett betegeknél megmérik a vérben _{lévő antitestek} szintjét. A legfontosabb a csontvelő-vizsgálat, amely megállapítja, hogy a neutropénia a csökkent neutrofil termelésnek köszönhető-e, vagy a fokozott sejtkárosodás vagy -fogyasztás másodlagos oka (normális vagy fokozott neutrofil termelés). A csontvelő-vizsgálat a neutropénia specifikus okára is utalhat (pl. aplasztikus anémia, mielofibrózis, leukémia). További csontvelő-vizsgálatokat végeznek (pl. citogenetikai analízis, speciális festések és áramlási citometria a leukémia, más rákos megbetegedések és fertőzések diagnosztizálására). Gyermekkora óta krónikus neutropéniában, visszatérő lázzal és krónikus ínygyulladással küzdő betegeknél 6 héten keresztül hetente 3 alkalommal fehérvérsejtszámot kell végezni differenciálvizsgálattal annak megállapítására, hogy fennáll-e ciklikus neutropenia. A vérlemezke- és retikulocitaszámot egyidejűleg kell meghatározni. Az eozinofil-, retikulocita- és vérlemezkeszám gyakran szinkronban van a neutrofil-szinttel, míg a monociták és a limfociták eltérő ciklusokban mozoghatnak. A neutropenia okának meghatározására szolgáló egyéb vizsgálatok a feltételezett diagnózistól függenek. Bizonyos antibiotikumok és a fertőzés okozta neutropenia elkülönítése nehéz lehet. Az antibiotikum-terápia megkezdése előtti fehérvérsejtszám általában a fertőzés okozta vérváltozásokat tükrözi. Ha neutropénia alakul ki egy olyan gyógyszerrel végzett kezelés során, amelyről ismert, hogy neutropéniát okoz (pl. klóramfenikol), gyakran hasznos egy másik antibiotikumra való áttérés.

[ 14 ]

Agranulocitózis kezelése

Akut neutropenia kezelése

Fertőzés gyanúja esetén a kezelést azonnal meg kell kezdeni. Láz vagy alacsony vérnyomás észlelése esetén súlyos fertőzés feltételezhető, és empirikusan nagy dózisú, széles spektrumú antibiotikumokat kell alkalmazni. Az antibiotikum kiválasztása a legvalószínűbb fertőző organizmusok jelenlétén, az antimikrobiális érzékenységen és a kezelés toxicitási potenciálján alapul. A rezisztencia kockázata miatt a vankomicint csak akkor alkalmazzák, ha Gram-pozitív organizmusok gyaníthatóan rezisztensek más gyógyszerekkel szemben. Ha állandó vénás katéter van jelen, azt általában a helyén hagyják, még akkor is, ha bakterémia gyanúja vagy bizonyítása áll fenn, de eltávolítását mérlegelni kell, ha olyan organizmusok vannak jelen, mint az S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp., vagy ha a hemokultúrák tartósan pozitívak a megfelelő antibiotikum-terápia ellenére. A koaguláz-negatív staphylococcusok okozta fertőzések általában jól reagálnak az antimikrobiális terápiára.

Pozitív bakteriális tenyészet esetén az antibiotikum-terápiát az érzékenységi vizsgálatnak megfelelően módosítják. Ha a beteg 72 órán belül pozitív dinamikát mutat, az antibiotikum-terápiát legalább 7 napig folytatják, amíg a panaszok és a fertőzés tünetei megszűnnek. Átmeneti neutropenia esetén (pl. mieloszuppresszív terápia után) az antibiotikum-terápiát általában addig folytatják, amíg a neutrofilszám meghaladja az 500 μL-t; azonban az antimikrobiális terápia leállítása mérlegelhető a tartós neutropéniában szenvedő kiválasztott betegeknél, különösen akkor, ha a gyulladás tünetei és jelei megszűnnek, és a bakteriális tenyészetek negatívak.

Ha a láz antibiotikum-terápia ellenére több mint 72 órán át fennáll, akkor a láz nem bakteriális okát, rezisztens faj okozta fertőzést, két baktériumfaj okozta felülfertőződést, nem megfelelő szérum- vagy szöveti antibiotikumszintet, vagy lokalizált fertőzést, például tályogot kell mérlegelni. A tartós lázzal küzdő neutropéniás betegeket 2-4 naponta fizikális vizsgálattal, bakteriális tenyésztéssel és mellkasröntgennel kell ellenőrizni. Ha a beteg állapota a láz kivételével javul, az eredeti antibiotikum-kúra folytatható. Ha a beteg állapota rosszabbodik, alternatív antibiotikum-kúrát kell fontolóra venni.

A tartós láz és a beteg állapotromlásának legvalószínűbb oka a gombás fertőzés. Ha a láz 4 nap széles spektrumú antibiotikum-terápia után is megmagyarázhatatlan okok miatt továbbra is fennáll, empirikusan gombaellenes terápiát (pl. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) alkalmaznak. Ha a láz 3 hét empirikus terápia (beleértve a 2 hetes gombaellenes terápiát) után is fennáll, és a neutropenia megszűnik, mérlegelni kell az összes antibakteriális szer elhagyását és a láz okának újbóli felmérését.

Profilaktikus antibiotikum-adagolás láztalan, neutropéniás betegeknél továbbra is vitatott. A trimetoprim-szulfametoxazol (TMP-SMX) profilaxist biztosít a Pneumcystis jiroveci (korábban P. carinii) okozta tüdőgyulladás ellen neutropéniás és károsodott sejtközvetített immunitású betegeknél. Ezenkívül a TMP-SMX megakadályozza a bakteriális fertőzéseket azoknál a betegeknél, akiknél várhatóan több mint 1 hétig súlyos neutropenia áll fenn. A TMP-SMX hátrányai közé tartoznak a mellékhatások, a potenciális mieloszuppresszív hatások, a rezisztens baktériumok kialakulása és a szájüregi kandidózis. A rutinszerű gombaellenes profilaxis nem ajánlott neutropéniás betegeknél, de hasznos lehet a gombás fertőzések magas kockázatának kitett betegeknél (pl. csontvelő-transzplantáció után és nagy dózisú glükokortikoid terápia után).

A mieloid növekedési faktorokat [granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) és granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF)] ma már széles körben alkalmazzák a neutrofilszám növelésére és a fertőzések megelőzésére súlyos neutropeniában szenvedő betegeknél (pl. csontvelő-transzplantáció és intenzív kemoterápia után). Ezek a gyógyszerek drágák. Ha azonban a lázas neutropenia kialakulásának kockázata >30%, növekedési faktorok adása javasolt (a neutrofilszám <500/μL, a korábbi kemoterápiás kúrák során előfordult fertőzések, a társbetegségek jelenléte vagy a 75 évnél idősebb életkor alapján). Általánosságban elmondható, hogy a legnagyobb klinikai előnyt akkor érik el, ha a növekedési faktorokat a kemoterápia befejezése után 24 órán belül adják be. A mieloid növekedési faktorok adása idioszinkratikus gyógyszerreakció miatt neutropeniás betegeknél javasolt, különösen akkor, ha a felépülés késése várható. A G-CSF adagja 5 mcg/kg szubkután naponta egyszer; a GM-CSF esetében 250 mcg/m2 ^szubkután naponta egyszer.

A glükokortikoidok, anabolikus szteroidok és vitaminok nem serkentik a neutrofilek termelését, de befolyásolhatják azok eloszlását és pusztulását. Ha felmerül a gyanú, hogy egy gyógyszer vagy toxin akut neutropenia kialakulására adott válaszként jelentkezik, minden lehetséges allergénnel való kezelést leállítanak.

A szájüregi és garatgyulladás vagy fekélyek okozta kellemetlenségeket enyhítheti néhány óránként sóoldattal vagy hidrogén-peroxiddal történő öblítés, fájdalomcsillapító tabletták (15 mg benzokain 3-4 óránként), vagy napi 3-4 alkalommal klórhexidinnel (1%-os oldat) történő öblítés. A szájüregi vagy nyelőcső-candidiasis kezeléséhez nystatint (400 000-600 000 NE szájöblítéssel vagy nyelőcsőgyulladás esetén lenyeléssel) vagy szisztémás gombaellenes szereket (pl. flukonazol) adnak. Szájgyulladás vagy nyelőcsőgyulladás esetén lágy, folyékony étrend szükséges a kellemetlenségek minimalizálása érdekében.

Krónikus neutropenia kezelése

Veleszületett ciklikus vagy idiopátiás neutropéniában a neutrofil termelés fokozható G-CSF-fel napi 1-10 mcg/kg dózisban szubkután. A hatás hónapokig vagy évekig fenntartható a G-CSF napi vagy minden másnapi adagolásával. A szájüregi és garatgyulladásban (akár enyhe formában is), lázban vagy egyéb bakteriális fertőzésekben szenvedő betegeknek megfelelő antibiotikumokra van szükségük. A G-CSF hosszú távú alkalmazása más krónikus neutropéniában szenvedő betegeknél is alkalmazható, beleértve a mielodiszpláziát, a HIV-fertőzést és az autoimmun betegségeket. Általánosságban elmondható, hogy a neutrofilszint emelkedik, bár a klinikai előny nem egyértelmű, különösen a súlyos neutropénia nélküli betegeknél. A ciklosporin hatékony lehet autoimmun neutropéniában szenvedő betegeknél vagy szervátültetés után.

Egyes, autoimmun betegségek miatt fokozott neutrofil-károsodásban szenvedő betegeknél a glükokortikoidok (általában prednizolon 0,5-1,0 mg/kg dózisban, szájon át, naponta egyszer) növelik a vér neutrofilszintjét. Ez az emelkedés gyakran fenntartható G-CSF váltott napos adagolásával.

A splenectomia egyes, lépmegnagyobbodással és neutrofil-szekvestrációval a lépben (pl. Felty-szindróma, szőrös sejtes leukémia) küzdő betegeknél növeli a neutrofilszintet. A splenectomia azonban nem ajánlott súlyos neutropéniában (< 500/μL) és súlyos gyulladásos folyamatokban szenvedő betegeknél, mivel ez az eljárás tokos mikroorganizmusokkal fertőző szövődmények kialakulásához vezet.