Alexan

Az Alexan egy citotoxikus aktivitással rendelkező daganatellenes gyógyszer, amely az S-stádiumú sejtek számos formáját érinti.

A gyógyszer egy citarabin nevű elemet tartalmaz; részt vesz az intracelluláris anyagcsere-folyamatokban, amelyek során egy terápiás hatású származék – citarabin-5-trifoszfát (más néven ara-CTP) – képződik belőle.

A citarabin összetevő az antimetabolitok alcsoportjába tartozik, amelyek pirimidin-antagonisták.

Jelzések Alexana

A remisszió elérésére, majd annak fenntartására használják nem limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél az aktív fázisban.

Ezenkívül más leukémia formák esetén is felírják, beleértve a mieloblasztikus leukémiát a krónikus fázisban (blasztos krízis alatt), valamint a limfocitás leukémia aktív fázisát.

Leukémiás agyhártyagyulladás kezelésére és megelőzésére alkalmazható (a gyógyszert intrathecalisan kell beadni) – monoterápiában vagy kombinált kezelési módokat alkalmaznak.

Figyelembe kell venni, hogy a citarabin beadása után elért remisszió rövid életű, kivéve, ha fenntartó beavatkozásokat végeznek.

Nagy dózisokban a gyógyszert leukémiára írják fel, amelynek hátterében nagy a valószínűsége a szövődményeknek, a leukémia relapszusának az aktív fázisban és a refrakter leukémiának.

NHL-ben szenvedő gyermekeknek kombinációban felírható.

A citarabint különféle daganatok kezelésére használják; pozitív választ figyeltek meg egyes szilárd daganatos betegeknél.

[ 1 ]

Kiadási űrlap

A terápiás komponens injekciós és infúziós folyadék formájában kapható - üvegfiolákban (űrtartalmuk 20 mg/ml esetén 5 ml, 50 mg/ml esetén pedig 10, 20 vagy 40 ml). A doboz 1 db ilyen fiolát tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

A gyógyhatás fázisspecifikus formájú – kizárólag a sejtciklus S-szakaszában jelentkezik. Az ara-CTP gyógyhatásának elve nem teljesen meghatározott; elméletileg a citotoxikus hatás a DNS-polimeráz hatásának lelassulásakor alakul ki. Ugyanakkor a citotoxikus aktivitás összefüggésben lehet a citarabin DNS- és RNS-molekulákba történő beépülésével.

A tesztek során a gyógyszer citotoxikus hatást mutatott számos emlős sejtkultúrával szemben.

[ 2 ]

Farmakokinetikája

Orális adagolás után a citarabin inaktív (mivel alacsony a felszívódási foka és magas az anyagcsere-sebessége). Folyamatos intravénás injekció esetén gyakorlatilag állandó gyógyszerszint alakul ki a plazmában. Intramuszkuláris vagy szubkután injekciók után a citarabin Cmax-értékei 20-60 perc elteltével határozódnak meg; ugyanakkor intramuszkuláris és szubkután beadás után a hatóanyag szintje alacsonyabb, mint az intravénás injekciók után mért érték.

A betegek azonos dózisok alkalmazása esetén jelentős egyéni variabilitást mutatnak a citarabin értékekben (egyes tesztek arra utalnak, hogy az ilyen eltérések a terápiás hatékonyság előrejelzői lehetnek - magasabb plazmaértékek esetén nagyobb a hematológiai remisszió elérésének valószínűsége).

Intravénás injekció beadása után a gyógyszer rosszul jut át a vér-agy gáton (BBB), ezért neuroleukémiában szenvedő betegeknél intrathecalisan kell beadni.

A nukleotidázok hatására az aktív elem aktív formává alakul az egészséges csontvelőben, valamint a blaszt leukémiás sejtekben is. Az aktív származék ezután anyagcsere-folyamatokon megy keresztül, inaktív komponensek képződésével (főleg a májszövetekben, kisebb mértékben a szövetek vérében is). A dezoxicitidin-kináz és a citidin-deamináz értékek aránya (amelyek részt vesznek a citarabin anyagcseréjében) nagyon fontos, mivel segít azonosítani a sejtek gyógyszerérzékenységét.

Az anyag körülbelül 13%-a tejsavófehérjével szintetizálódik (0,005-1 mg/l-en belül).

Nagy sebességű infúzió esetén a gyógyszer kiválasztása két fázisban történik, a felezési idő először 10 perc, majd 1-3 óra. A beadott gyógyszeradag körülbelül 80%-a 24 óra alatt ürül a vesén keresztül (főleg származékok formájában).

A gyógyszer felezési ideje a központi idegrendszer szöveteiből 3-3,5 óra.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Adagolás és beadás

A kezelést kórházban végzik egy onkológus felügyelete alatt, aki korábban hasonló betegségek terápiáját végezte. A gyógyszert monoterápiában vagy kombinációs kezelési módokban alkalmazzák.

A kezelés megkezdése előtt szív- és májfunkciós vizsgálatokat, valamint kvantitatív vérvizsgálatot végeznek. A gyógyszer felírása előtt mérlegelni kell az előnyöket a kockázatok valószínűségével szemben. A kezelési ciklus alatt naponta kvantitatív vérvizsgálatot végeznek, és ajánlott a szérum húgysavszintjét regisztrálni (hiperurikémia esetén a szükséges támogató intézkedéseket megteszik).

Gyógyszerek használatakor gondosan kell kiválasztani az oldószereket (különösen intrathekális injekciók esetén). Nagy dózisok beadásakor nem szabad tartósítószereket tartalmazó oldószereket használni. NaCl-oldatot vagy 5%-os glükózt kell beadni.

Nagy sebességű infúziók esetén a betegek jól tolerálják az Alexan nagy dózisait a lassú infúziókhoz képest (ez a gyors anyagcsere-folyamatoknak és a gyors infúzió esetén rövid expozíciónak köszönhető). Klinikai szempontból a gyors beadási típusnak nem találtak előnyét a lassúval szemben.

Intravénásan (infúzió vagy injekció) vagy intrathecalisan vagy szubkután adható be. Szubkután injekciók esetén az adag 0,02-0,1 g/m2, az indikációktól ^függően.

Adagolási méretek különböző rendellenességek esetén.

Remisszió elérése leukémia esetén.

A remisszió eléréséhez ebben az esetben szakaszos vagy hosszú távú kezelést kell alkalmazni.

Hosszú ciklus esetén bólusban adják be – napi 2 mg/kg (10 napos kúra). Ha nincs eredmény (és toxikus hatás), az adag napi 4 mg/kg-ra emelhető – amíg remisszió nem jelentkezik, vagy toxikus tünetek jelentkeznek.

Az infúziókat napi 0,5-1,0 mg/kg gyógyszeradagban adják be (az infúzió időtartama legfeljebb 24 óra). 10 nap elteltével az adag 2 mg/kg-ra emelhető; ezt a kezelést a remisszió eléréséig vagy toxikus tünetek megjelenéséig folytatják.

Megszakított ciklus esetén a gyógyszer intravénás adagolása napi 3-5 mg/kg (5 nap). Ezt követően 2-9 napos szünetet tartunk, majd új ciklust kezdünk. Ezzel a sémával a kezelést a remisszió eléréséig vagy a toxicitás kialakulásáig folytatjuk.

A csontvelő körülbelül a 7-64. napra kezd regenerálódni (átlagosan a 28. napra). A gyógyszer mennyisége növelhető, ha nincs terápiás hatás és toxicitás. A ciklusok időtartamát és gyakoriságát a klinikai kép és a funkcionális csontvelő-aktivitás értékei alapján számítják ki.

A remisszió elérése után fenntartó kezelésekre van szükség - hetente 1-2 intravénás vagy intramuszkuláris injekció, egyszeri 1 mg/kg-os dózisban.

NHL terápia.

A felnőttek különféle kezelési módokat kapnak, amelyek számos különböző kemoterápiás szert tartalmaznak.

Gyermekeknél kombinált módszert is alkalmaznak, amely figyelembe veszi a daganat szövettani típusát és fázisát. Csak a kezelőorvos választhatja ki az adagot.

Nagy adagok használata.

Ha nagy dózisokra van szükség, gyakran intravénás infúzióban adják be 2-3 g/m2 mennyiségben ⁽ időtartam – 1-3 óra) 12 órás időközönként. A ciklus 4-6 nap.

A gyógyszer intrathecalis beadása.

A gyógyszert így monoterápiában vagy hidrokortizonnal és metotrexáttal kombinálva alkalmazzák. Az adagot a betegség típusának figyelembevételével választják ki (figyelembe kell venni, hogy leukémia okozta fokális központi idegrendszeri károsodás esetén a gyógyszer intrathekális beadása hatástalan lehet, ezért ilyen helyzetekben sugárterápiát ajánlanak).

Intrathekális alkalmazás esetén az adagolási tartomány általában 5-75 mg/m2 ⁽ átlagosan 30 mg/m2 ⁾. Az Alexant 4 naponta egyszer kell alkalmazni, amíg a cerebrospinális folyadék szintje el nem éri a normális értéket. Az adagokat a korábbi kezelés hatása, a tünetek súlyossága és a gyógyszer tolerálhatósága figyelembevételével kell kiválasztani.

Amikor a mutatók javulnak, a terápiát folytatni kell. Ha a gyógyszert intrathecalis injekciókhoz hígítani kell, csak tartósítószermentes sóoldatot, NaCl-t szabad használni.

A kezelés alatt álló betegek speciális kategóriái.

A vesék szekréciós aktivitásával vagy a májműködéssel kapcsolatos problémák esetén a gyógyszert rendkívül óvatosan kell alkalmazni. Nagy dózisú terápia esetén ezeknél a betegeknél nagyobb a toxicitás valószínűsége.

A 65 év felettieknek szorosan ellenőrizniük kell a vérképüket, mivel a gyógyszerrel szembeni toleranciájuk károsodott. Szükség esetén támogató intézkedéseket írnak fel, és nagy dózisú terápia csak az összes lehetséges kockázat felmérése után engedélyezett.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Terhesség Alexana alatt történő alkalmazás

Ha az Alexan alkalmazása szükséges az első trimeszterben, figyelembe kell venni a magzati szövődmények kockázatát, és értékelni kell a kezelés elvégzésének és a jelenlegi terhesség fenntartásának célszerűségét.

A magzatra gyakorolt negatív hatás lehetősége a második és harmadik trimeszterben fennáll, de ezekben az időszakokban kevésbé intenzív, mint az első trimeszterben.

Vannak információk az egészséges csecsemők születéséről olyan betegeknél, akik terhesség alatt szedték a gyógyszert, de az ilyen újszülöttek állandó orvosi felügyeletet igényelnek.

Mind a nőknek, mind a férfiaknak hatékony fogamzásgátlókat kell használniuk a kezelés alatt és annak befejezését követő hat hónapban.

A citarabin alkalmazása esetén (különösen alkilezőszerekkel kombinálva) fennáll a nemi mirigyek elnyomásának, valamint az amenorrhoea és azoospermia kialakulásának kockázata.

A gyógyszert terhes nőkön nem vizsgálták, de a citarabin teratogén hatású egyes állatoknál.

A tesztek során egészséges csecsemők születtek, akiket 7 éves korukig monitoroztak (legtöbbjük betegségmentes volt, de az egyik gyermek 80 nappal a születés után meghalt gyomor-bélhurutban, ezen felül néhány másiknak is volt betegsége).

Elméletileg a gyógyszer szisztémás alkalmazása az első trimeszterben a végtagok disztális zónáiban deformációval járó hibák jelentkezhetnek, továbbá a fülek deformációja is előfordulhat. Ezzel együtt a citarabin terhes nőknél történő bevezetése vérszegénységet, trombocito-, pancito- vagy leukopéniát, valamint eozinofíliát, hiperpirexiát, szepszist, az EBV-értékek változását, az IgM-értékek emelkedését és az újszülöttek halálát okozhatja az újszülöttkori fázisban.

Nincs információ a gyógyszer anyatejbe történő kiválasztódásáról. Amennyiben Alexan szedése szükséges, a szoptatást a kezelés idejére fel kell függeszteni.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ellenjavallatok

Az Alexan nem alkalmazható olyan személyeknél, akik a közelmúltban mieloszuppresszánsokat szedtek kezelésre (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyógyszer beadása életmentés céljából szükséges).

Fő ellenjavallatok:

• thrombocytopenia vagy leukopénia, valamint nem rosszindulatú etiológiájú vérszegénység (csontvelő-aplázia), kivéve azokat a helyzeteket, amikor a gyógyszereket szigorú indikációk szerint adják be;
• citarabinnal összefüggő túlérzékenység;
• fertőzések az aktív fázisban és az akut stádiumban.

A gyógyszer alkalmazása során óvatosság szükséges a következő esetekben:

• legyengült máj- vagy vesefunkció (mivel ez növeli a neurotoxicitás kialakulásának valószínűségét);
• magas blasztsejtszám vagy nagy daganatok (a hiperurikémia nagy valószínűsége miatt);
• a fekélyek jelenléte (a betegség előrehaladásának folyamatos ellenőrzése szükséges a vérzés kialakulásának gyors észlelése érdekében).

Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem szabad Alexannal kezelt betegnek beadni. A kezelés alatt tilos a gépjárművezetés.

[ 12 ]

Mellékhatások Alexana

A citarabinnal járó mellékhatások és toxicitás súlyossága az adag nagyságától függ. A betegek gyakran tapasztalják a vérképző funkció elnyomását és a gyomor-bél traktussal kapcsolatos mellékhatásokat a gyógyszerrel való kezelés során.

Terápiás dózisok bevezetése szeplőket, hasnyálmirigy-gyulladást, helyi tüneteket és epidermális kiütéseket válthat ki. Komplex kezelés során vastagbélgyulladást (látens vér kimutatásával) és hashártyagyulladást figyeltek meg.

Ezenkívül a következő mellékhatásokra számíthat:

• fertőző vagy invazív fertőzések: tüdőgyulladás, szepszis vagy flegmon az injekció beadásának területén, a károsodás eltérő lokalizációjával, amelyet vírusok, baktériumok, szaprofiták és gombás paraziták aktivitása okoz (a fertőzések a kezelés során az immunrendszer gyengülésével járnak, és alacsony intenzitású és potenciálisan halálos veszélyt is jelenthetnek);
• vérképzőszervi rendellenességek: thrombocytopenia, granulocitopénia, leukopénia vagy retikulocitopénia, valamint vérszegénység, vérzés és megaloblasztóma;
• a szív- és érrendszer rendellenességei: szívburokgyulladás, arrhythmia, mellkasi fájdalom és kardiomiopátia;
• Központi idegrendszeri betegségek: ideggyulladás, szédülés vagy fejfájás. Nagy dózisok alkalmazása cerebelláris és cerebrális diszfunkciót okozhat, beleértve a zavartságot, polyneuropathiát, nystagmust és görcsrohamokat. Intrathekális alkalmazás után quadriplegia vagy paraplegia, valamint nekrotizáló leukoencephalopathia léphet fel. A neurotoxicitás valószínűsége nagyobb intrathekális alkalmazás esetén, valamint neurotoxikus kezelési módok és nagy dózisú citarabin kombinációja esetén;
• vizuális problémák: vérzéses kötőhártya-gyulladás (égő és fájdalommal a szem környékén, fényérzékenység, látásromlás és könnyezés) és keratitis. Intrathekális alkalmazás esetén látásvesztés léphet fel. A vérzéses kötőhártya-gyulladás megelőzése érdekében helyi GCS-t alkalmaznak;
• légzőszervi rendellenességek: RDS (hirtelen), tüdőgyulladás, tüdőödéma, nehézlégzés, torokfájás és intersticiális pneumonitis;
• Emésztőrendszeri elváltozások: étvágytalanság, szájnyálkahártya- vagy nyelőcsőfekélyek, nyálkahártya-gyulladás, szájgyulladás, hányinger, hasmenés, végbélnyílás-fekélyek, hányás, alhasi fájdalom és nyelési nehézség. Emellett előfordulhat nekrotizáló vastagbélgyulladás, nyelőcsőgyulladás, gyomor-bél traktus perforációja, cisztás bélpneumatózis, hashártyagyulladás és hányás a gyógyászati folyadék beadásakor.
• húgyúti rendellenességek: vizeletretenció vagy vizeletzavarok, valamint veseelégtelenség;
• bőr alatti réteg és felhám: erythema, fekélyek, bullózus dermatitis, csalánkiütés, vaszkulitisz, égő és fájdalmas érzés a lábak és a tenyérek területén, alopecia, hiperpigmentáció és exokrin neutrofil hidradenitis;
• hepatobiliáris rendszerrel kapcsolatos problémák: májműködési zavar, megnövekedett májenzimek és sárgaság;
• egyéb tünetek: rabdomiolízis, hiperurikémia, ízületi fájdalom, hipertermia, fájdalom a szegycsontban vagy az izmokban, valamint tromboflebitis az injekció beadásának helyén;
• allergiás tünetek: angioödéma vagy anafilaxia.

A gyógyszer mellékhatásai közé tartozik a polimorfonukleáris granulociták és vérlemezkék számának csökkenése is. Ha ezek száma jelentősen csökken, a kezelést fel kell függeszteni, vagy teljesen le kell állítani.

Férfiaknál az Alexan gyógyíthatatlan meddőséget okozhat, ezért a kezelés megkezdése előtt szükséges a spermiumok krioprezervációja.

Citarabine szindróma kialakulása.

Ilyen rendellenesség esetén izom- és csontfájdalmak, gyengeség, hipertermia, kötőhártya-gyulladás és makulopapuláris kiütések jelentkeznek. A szindróma kialakulása az injekció beadásától számított 6-12 óra elteltével jelentkezhet. A szindrómát gyakran GCS segítségével megszüntetik. Ha az állapot javul, a kezelést a gyógyszer és a GCS kombinációjával folytatják, és ha nincs eredmény, a gyógyszert teljesen leállítják.

Különleges tünetek nagy dózisú gyógyszerek beadásakor:

• vérkárosodás: pancitopénia kialakulása (szintén súlyos);
• gyomor-bélrendszeri betegségek: májtályog, bélperforáció, bélelzáródás kíséretében bekövetkező nekrózis, peritonitis, hiperbilirubinémiával járó májbetegség és májvénás trombózis;
• látászavarok: toxikus hatás a szaruhártyára;
• szív- és érrendszeri problémák: halálos kimenetelű kardiomiopátia;
• Szisztémás tünetek: nystagmus, ataxia, tremor, koncentrációs nehézség, dysarthria és kóma.

Overdose

A gyógyszer túladagolása gátolja a csontvelő aktivitását, ami erős vérzést, neurotoxikus elváltozásokat és potenciálisan halálos fertőzéseket okozhat.

12 órás időközönként, 4,5 g/m2 egyszeri dózisban intravénásan beadott 12 infúzió (egyenként 60 perces) gyógyíthatatlan és halálos központi idegrendszeri károsodást ^okozott.

Mérgezés esetén le kell állítani a kezelést, és támogató eljárásokat kell végezni (beleértve a teljes vér vagy vérlemezke-tömeg transzfúzióját, és ezzel együtt az antibiotikum-terápiát).

Intrathecalis alkalmazás során bekövetkező véletlen túladagolás esetén cerebrospinális folyadékot (CSF) kell lecsapolni, izotóniás NaCl-oldat beadásával egyidejűleg.

A hemodialízis csökkentheti a szérum citarabinszintjét, de a dialízis hatékonyságáról citarabin-mérgezés esetén nincsenek információk.

A citarabinnak nincs antidotuma.

[ 16 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A citarabin képes fokozni a mieloszuppresszánsok és az onkolitikus gyógyszerek, valamint a kombinált eljárásokban alkalmazott sugárterápia citotoxikus és immunszuppresszív aktivitását. Az összetett kezelési módszer szükségessé teheti a gyógyszeradagok módosítását.

A gyógyszer jelentősen gyengíti az 5-fluorocitozin elem hatékonyságát. Ezek a gyógyszerek nem kombinálhatók.

Az Alexan megváltoztatja a digoxin egyensúlyi plazmaértékeit, de nem befolyásolja annak szintjét. A citarabin alkalmazása alatt ajánlott digitoxinra váltani.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer csökkenti a gentamicin hatását Klebsiella pneumoniae fertőzésekben. Ilyen elváltozások és citarabin-szükséglet esetén mérlegelni kell az antibiotikum-terápia megváltoztatásának lehetőségét.

A gyógyszer gyengíti a flucitozin hatását.

A gyógyszer gyengíti az immunválaszt, ami elméletileg halálos fertőzésekhez vezethet élő vakcinákkal történő oltás esetén. A citarabin alkalmazása során csak inaktivált vakcinák engedélyezettek, de figyelembe kell venni, hogy ezek hatékonysága gyengül.

A gyógyszert nem szabad más oldatokkal kombinálni (kivéve az infúziós anyagokat, amelyeket oldószerként kínálnak).

Fizikai összeférhetetlenséget figyeltek meg olyan gyógyszerekkel, mint az oxacillin, a nafcillin, az inzulin 5-fluorouracillal, a heparinnal, a nátrium-metilprednizolon-szukcináttal és a metotrexát benzilpenicillinnel.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Tárolási feltételek

Az Alexant legfeljebb 25°C-on kell tárolni.

Szavatossági idő

Az Alexan a gyógyszer gyártásának dátumától számított 2 éven belül felhasználható.

Oldószer (5%-os glükóz vagy izotóniás NaCl) használata esetén a gyógyszer stabilitása 4 napig (2-8°C-on) vagy 24 órán át (10-25°C-on) marad meg.

A folyadék mikrobiológiai tisztaságát 24 órán át (2-8°C hőmérsékleten) vagy 12 órán át (10-25°C hőmérsékleten) megőrzi.

Gyermekeknek szóló jelentkezés

Nincsenek pontos információk a gyógyszer gyermekgyógyászati alkalmazásának biztonságosságáról. Vannak információk a késleltetett felszálló bénulás progresszív formájáról mielocitás leukémiában szenvedő gyermekeknél, akiknél a gyógyszereket kombinációban adták be, ami végül halálhoz vezetett.

Analógok

A gyógyszer analógjai a Cytarabin és a Cytosar gyógyszerek Cytastadinnal.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]